Psiquiatría Inmunoendocrinológica
Sin el aporte regular de determinadas hormonas, nuestra capacidad de comportarnos se vería seriamente deteriorada, y sin otras hormonas moriríamos rápidamente.
pequeñas cantidades de algunas hormonas pueden modificar nuestros estados de ánimo y nuestras conductas y acciones, nuestras inclinaciones y apetencias, nuestra agresividad o nuestra sumisión y nuestras conductas de reproducción como así también nuestros conceptos parentales.
También hay hormonas que hacen algo más que influír sobre las conductas del ser humano adulto, estableciendo el desarrollo de las características corporales al inicio de la vida e incluso determinando las capacidades conductuales de los individuos.
Posteriormente los cambiantes targets de algunas glándulas endócrinas y las modificaciones en la sensibilidad corporal a la acción de determinadas hormonas, componen los aspectos más importantes de los fenómenos del envejecimiento corporal y cerebral.
Las principales glándulas endócrinas y su mecanismo de acción son: la hipófisis anterior, encargada de regular la secreción de hormonas que influyen en la actividad de la glándula tiroides, de los islotes de Langerhans, de la corteza adrenal y de las gónadas, juntamente con la regulación de la secreción de la hormona de crecimiento.
La hipófisis posterior, encargada de regular el metabolismo del agua y de las sales que componen el organismo humano.
La tiroides manejando todo el sistema del metabolismo basal y la tasa metabólica.
El páncreas con la secreción correspondiente a sus islotes de Langerhans, manejando los niveles y el metabolismo del azúcar, mediante la secreción del glucagón y de la insulina.
La corteza adrenal con la secreción de su capa externa, controlando el metabolismo de la sal y de los carbohidratos, juntamente con el control de las reacciones inflamatorias, y con la secreción de su capa interna, actuando sobre la activación emocional y la regulación del sueño mediante la acción de sus hormonas adrenalina y noradrenalina.
Y finalmente las gónadas, ovarios y testículos, produciendo hormonas que afectan al desarrollo del cuerpo y que mantienen el funcionamiento de los órganos sexuales en el adulto.
Por su composición química se ha clasificado a las hormonas en aminérgicas, polipéptidos y esteroides.
Dentro de las aminérgicas encontramos a la adrenalina, la noradrenalina y la tiroxina.
Entre los polipéptidos incluímos a la hormona adreno córtico tropa, a la hormona folículo estimulante, a la hormona luteinizante, a la hormona tirotrofina, estimulante de la tiroides, a la insulina, al glucagón, a la ocitocina, a la hormona vasopresina con actividad antidiurética, y a todos los polipéptidos liberadores de hormonas, tales como la hormona liberadora de hormona del crecimiento, GHRH, la hormona liberadora de tirotrofina, TRH, y la hormona liberadora de hormona luteinizante, LHRH, junto con la hormona liberadora de adrenocorticotrofina, CRH.
Dentro de los esteroides, entre las hormonas sexuales encontramos, los estrógenos, los progestágenos y los andrógenos, y entre las hormonas de la corteza adrenal se encuentran los glucocorticoides y los mineralocorticoides.
La regulación de la secreción hormonal, se lleva a cabo por mecanismos de retroalimentación negativos de la secreción hormonal, ocurridos entre la glándula endócrina que segrega la hormona determinada y las células diana que reciben el efecto de dicha secreción.
Esta situación se complica a causa de la existencia de circuitos de control endócrino más complejos como el hipotálamo, el hipocampo y la misma corteza cerebral que actuando sobre la hipófisis modulan la acción de la secreción hormonal hacia las glándulas endócrinas y hacia las células diana.
El control de las glándulas endócrinas ocasionado por la secreción de las hormonas tróficas de la hipófisis anterior incluye la secreción de la hormona adrenocorticotrópica, ACTH, que va a actuar sobre la corteza adrenal produciendo la secreción de corticoesteroides, la secreción de la hormona estimulante de la tiroides, TSH, que va a actuar sobre la glándula tiroides produciendo la secreción de tiroxina, la secreción de la hormona estimulante de células intersticiales, ICSH, que va a actuar sobre los testículos, produciendo la secreción de testosterona, la secreción de la hormona luteinizante,LH y de la hormona folículo estimulante, FSH, que van a actuar sobre los ovarios, produciendo la secreción de estrógenos y progestágenos, y la secreción de la hormona prolactina, PRL, que actuando sobre las glándulas mamarias producirá la secreción láctea, mientras que actuando sobre los ovarios produce la secreción de estrógenos y progestágenos, y la secreción de la hormona de crecimiento, GH, que actuando sobre los huesos, producirá el crecimiento óseo, constituyendo el tipo de órganos diana no endócrinos influídos por la acción de la hipófisis anterior.
La hipófisis posterior regulada a su vez por el hipotálamo, producirá la liberación de ocitocina, la cuál será responsable de la eyección de leche por parte de la glándula mamaria, ocasionando impulsos nerviosos que retroalimentarán al hipotálamo para que éste pueda continuar con la regulación del sistema.
La regulación de las secreciones endocrinas de la corteza adrenal, comienza con los inputs neurales de la corteza cerebral, el sistema límbico y la formación reticular.
Estos inputs actuando sobre el hipotálamo activan la secreción del factor liberador de corticotropina, CRF, el cuál estimulando a la hipófisis anterior originará la liberación de la hormona adreno cortico trofina, ACTH.
Esta hormona será la responsable de la estimulación de la corteza adrenal desde donde se enviarán señales hacia los órganos diana mediante la información trasladada por varias hormonas incluyendo el cortisol, los glucocorticoides, los mineralocorticoides y los andrógenos.
Desde cada una de las instancias descriptas se envían señales de retroalimentación negativa hacia los estratos superiores con la finalidad de regular el funcionamiento del eje.
La regulación de los niveles de glucosa sanguínea se encuentra a cargo de el glucagón y la insulina, trabajando separadamente y en conjunto.
El glucagón segregado por las células alfa de los islotes de Langerhans del páncreas llega al hígado donde el glucógeno es transformado en glucosa y es liberado al torrente sanguíneo.
El incremento de azúcar en sangre va a estimular a las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas ocasionando la liberación de insulina.
Las células diana de la insulina van a reducir el nivel de azúcar en sangre, mientras el hígado almacena la glucosa de la sangre en forma de glucógeno, existiendo además otras células que incrementan el consumo de glucosa.
De esta manera por la acción de la insulina se reducen los nieveles de azúcar en sangre lo cual activa a las células alfa del páncreas para la liberación de glucagon.
La regulación de la secreción de tiroxina comienza en determinadas regiones del encéfalo, desde donde se activa el hipotálamo para que secrete la hormona liberadora de tirotrofina, TRH.
Esta hormona liberadora actuando sobre la hipófisis anterior originará la secreción de tirotrofina, TSH, estimulante de la tiroides.
La estimulación de la tiroides por parte de la tirotrofina tiene como resultado la liberación de tiroxina y de todas las hormonas tiroideas, que actuarán sobre las células diana correspondientes.
Este sistema también cuenta con mecanismos de retroalimentación negativa, enviando señales desde cada estrato de secreción hacia los niveles superiores con la finalidad de regular el eje.
La regulación de la función de los testículos, incluyendo la secreción de testosterona, comienza en inputs neurales de varias regiones del encéfalo, incluyendo la corteza cerebral y el sistema límbico.
Estos inputs neurales activarán el hipotálamo el cual segregará la hormona liberadora de gonadotrofinas, GHRH, tambien llamada hormona liberadora de hormona luteinizante, LHRH.
Esta hormona liberadora actuará sobre la hipófisis anterior ocasionando la secreción de la hormona folículo estimulante, FSH, y la hormona estimulante de las células intersticiales, ICSH, también llamada hormona luteinizante, LH.
A nivel de los testículos la hormona folículo estimulante actúa sobre las células de Sértoli responsables de la producción de espermatozoides, y sobre las células intersticiales de Leydig responsables de la producción de testosterona, mientras que la hormona luteinizante actuará solamente sobre las células de Leydig.
La testosterona además de manejar el sistema de retroalimentación negativo que actuando sobre los estratos de secreción superiores regulan el sistema, tiene acción directa sobre las células diana, promoviendo el desarrollo, crecimiento y mantenimiento de los órganos reproductores del varón, promueve el desarrollo de las características sexuales secundarias, tales como, forma del cuerpo, tono de voz y barba, y estimula el metabolismo de las proteínas.
La regulación de la función de los ovarios, incluyendo la secreción de hormonas ováricas comienza también en inputs neurales de varias regiones del encéfalo, incluyendo la corteza cerebral y el sistema límbico.
Activando el hipotálamo ocasiona la secreción de hormona liberadora de gonadotropina, GHRH, o bien luteinizante, LHRH.
Esta actúa sobre la hipófisis anterior liberando hormona folículo estimulante, FSH y hormona luteinizante, LH.
La hormona folículo estimulante actuando sobre los ovarios da orígen al desarrollo de los folículos y su liberación, mientras que la hormona luteinizante ocasiona el desarrollo del cuerpo lúteo.
Ambas hormonas desde los ovarios y desde el cuerpo lúteo ocasionan la secreción de estrógenos, mientras que desde el cuerpo lúteo exclusivamente se libera progesterona.
Los estrógenos actuando sobre sus células diana, luego de ejercer el control de retroalimentación negativa sobre los estratos de screción superiores, promueven el desarrollo, crecimiento y mantenimiento de los órganos reproductores femeninos, y promueven el desarrollo de las características sexuales secundarias de la mujer, tales como, forma del cuerpo, pechos y patrón de vello.
La progesterona también ejerce mecanismos de control negativo sobre sus estratos superiores de secreción, regulando el funcionamiento del eje, y actuando sobre sus células diana, prepara las paredes del útero para la implantación de un óvulo fecundado, y prepara a los pechos para secretar leche.
Las vías básicas de síntesis de hormonas sexuales, se originan a partir del colesterol que actuaría como precursor, sintetizando a partir de él los progestágenos, pregnenolona en primer término y luego, progesterona.
De la progesterona se sintetiza el andrógeno androstenediona, mientras que de las células intersticiales se sintetiza la testosterona.
La androstenediona se metaboliza hacia el estrógeno estrona, y la testosterona, primero da orígen a otro andrógeno, la 5 alfa dihidro testosterona, que se metaboliza al estrógeno 17 beta estradiol.
Las hormonas son compuestos químicos que actúan como señales en el cuerpo. Son secretadas al torrente sanguíneo por las glándulas endócrinas o por células especializadas y son captadas por moléculas receptoras en las células diana.
Algunas hormonas, como la tiroxina, tienen receptores en gran variedad de células, pudiendo además influír sobre la actividad de la mayoría de las células del cuerpo.
Otras, como las hormonas gonadales, encuentran receptores tan solo en determinadas células u órganos especiales.
Las hormonas actúan promoviendo la proliferación y diferenciación de las células y modulando la actividad de las células que ya están diferenciadas.
Las hormonas peptídicas y los derivados de aminoácidos se unen a moléculas receptoras específicas de la superficie de membrana de la célula diana y dan lugar a la liberación de moléculas de un segundo mensajero en el interior de la célula.
Las hormonas esteroides pasan a través de la membrana y se unen a moléculas receptoras en la célula.
La tasa de secreción de cada hormona es regulada y controlada por sistemas de retroalimentación negativa.
La hormona actúa sobre células diana llevándolas a modificar la cantidad de una sustancia en el líquido extracelular, lo que a su vez regula el output de la glándula endocrina.
Varias hormonas están controladas por un sistema de retroalimentación más complejo.
Una hormona trópica del hipotálamo regula la liberación de una hormona de la hipófisis anterior, y esta, a su vez, controla la secreción de una glándula endocrina.
En este caso la retroalimentación de la hormona endocrina actúa fundamentalmente sobre el hipotálamo y la hipófisis anterior.
Las influencias endocrinas sobre diversas estructuras y funciones implica a menudo a más de una hormona, como en los casos del crecimiento, el metabolismo y el aprendizaje y la memoria.
La comunicación neuraldifiere de la hormonal en que las señales neurales viajan rápidamente sobre vías fijas, mientras que las señales hormonales se difunden más lentamente y a través de todo el cuerpo.
Los sistemas de comunicación neural y hormonal presentan varias características comunes, utilizan mensajes químicos, la misma sustancia que actúa como hormona en un lugar, es un transmisor sináptico en otro.
Ambos, fabrican, almacenan y liberan mensajeros químicos, poseen receptores específicos y pueden emplear segundos mensajeros.
Muchas conductas requieren la coordinación de los componentes neural y hormonal. La transmisión de mensajes en el cuerpo puede implicar conexiones neuro-neurales, neuro-endocrinas, endócrino-endocrinas y endócrino-neurales.
Llegados a ésta instancia, las investigaciones empezaron a relacionar los distintos sistemas que intervenían en las alteraciones del estado de ánimo y de las conductas humanas, y entonces como producto de éstas interrelaciones se empezó a hablar de psiquiatría neuro psico inmuno endocrinológica implicando en dichos estudios, los avances realizados en las áreas neurológicas, psicológicas, inmunes y endocrinológicas.
El primer paso realizado fue el de establecer el concepto de colocalización, como la capacidad neuronal de poseer distintos sistemas de señales, que de alguna manera coexisten y confluyen para producir las acciones de plasticidad y adaptación a las que permanentemente el sistema nervioso está sometido.
De esta manera comenzaron a describirse acciones conjuntas entre el gaba y la dopamina, la misma dopamina con la prolactina, la neurotensina y la colecistokinina, y el factor liberador de corticotrofina con las noradrenalina, la adrenalina, la dopamina y la vasopresina.
Observando éstas relaciones se pudo concluír que en el sistema nervioso se encontraban tres instancias de respuestas, siendo las ultra rápidas las que se encontraban a cargo de los aminoácidos cerebrales, las rápidas aquellas ejercidas por las monoaminas, y las estables y a largo plazo, las producidas por síntesis proteicas a cargo de las señales neuropeptidérgicas.
Cuando se comenzaron las investigaciones hormono-peptidérgicas se utilizó como target al factor liberador de corticotrofina por su amplia distribución cerebral y se observó que su accionar a nivel de la corteza se relacionaba con las funciones cognitivas, en las áreas límbicas como la amígdala, el hipocampo y el núcleo acumbens, intermediaba las respuestas emocionales a las situaciones de adaptación al estrés, y en la protuberancia como coordinador de las respuestas autonómicas que acompañan al estrés.
De esta manera se establece un verdadero sistema entre el tálamo, la amígdala, la corteza cerebral, y la corteza prefrontal que va a determinar muchos de los efectos conductuales y corporales mediados por el factor liberador de corticotrofina.
Por más que el factor liberador de corticotrofina es un péptido con función de neurotransmisor, se diferencia del resto de las monoaminas por el hecho de ser almacenado en vesículas presinápticas densas en contraste con las vesículas claras de las monoaminas.
Presenta receptores post sinápticos de dos tipos, los centrales y los periféricos, pero ambos son de la estructura química de los receptores metabotrópicos, ligados a proteína G, activando un sistema enzimático del tipo de calmodulina y dando orígen a un segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico.
El factor liberador de corticotrofina es el principal modulador de la transcripción, trasducción y activación de péptidos derivados de la pro opio melano cortina, molécula precursora de adrenocortico trofina, moléculas opioideas, derivados hormonales y tróficos, moléculas con acción inmunológica, derivados leucocitarios, interleukinas 1 y 2 como derivados de citokinas, macrófagos y linfocitos.
Este factor liberador junto a las catecolaminas, tiene a su cargo la activación de la vigilancia, disminuye el tiempo de sueño, disminuye la conducta alimentaria, disminuye la conducta sexual, aumenta la agresividad, disminuye la secreción gástrica y el tiempo de vaciamiento gástrico, disminuye el tránsito intestinal y aumenta el tránsito colónico y la excreción fecal.
Intervienen en el aumento de la producción, síntesis y liberación del factor liberador de corticotrofina, el stress, el aumento de la actividad de los receptores para serotonina subtipos 5HT1A, 5HT1C y 5HT2, el aumento de la actividad de los receptores muscarínicos y nicotínicos colinérgicos, el aumento de la actividad de los receptores alfa adrenérgicos y el aumento de la actividad de los receptores opioideos kappa.
Disminuyen su poducción, síntesis y liberación, el aumento de los tenores del ácido gama amino butírico, el aumento de los niveles de glucocorticoides, el aumento de la actividad de los receptores opioides mu, el aumento de la actividad de los receptores beta adrenérgicos y el aumento de los tenores de la hormona adreno cortico trofina.
El equilibrio entre activación e inhibición del factor liberador de corticotrofina es el encargado de mantener los picos horarios del cortisol y los ritmos del reloj biológico luz-oscuridad.
Este factor liberador a su vez, modula a los esteroides adrenales, tanto a los glucocorticoides como el cortisol y la corticosterona encargados de la acción sobre la neoglucogénesis, como a los mineralocorticoides como la aldosterona, encargada de la acción sobre la retención del sodio.
Estos esteroides adrenales modulados por el factor liberador de corticotrofina, tienen efectos neurológicos y conductuales tales como la necesidad de alimentación en el momento del despertar, el desarrollo de obesidad en personas predispuestas genéticamente, la modulación de los procesos de fijación de memoria y la capacidad de aprendizaje a nivel hipocámpico y finalmente la regulación de la tensión arterial por la modulación de la ingesta de sal.
También cumplen actividades estructurales, de neuroprotección o de neurotoxicidad, como los procesos de neuroprotección desarrollados a nivel del gyrus dentado, las atrofias de células CA3 hipocampales, la pérdida de neuronas piramidales en los procesos de envejecimiento normal y en el stress crónico, y el daño de la células CA1 hipocampales post isquemia, participando de ésta manera en todos los sistemas de plasticidad sináptica.
Se investigaron dos tipos de receptores esteroideos, los receptores para mineralocorticoides, subtipos alfa, beta y gama, y los receptores para glucocorticoides, pudiendo ser ellos no genómicos o de membrana, para las respuestas rápidos o bien genómicos o intracitoplasmáticos, para enviar el mensaje en forma intranuclear, generar proteínas y originar respuestas permanentes a largo plazo.
Los receptores para mineralocorticoides en actividad están ocupados en un noventa por ciento, dando una respuesta tónica para su agonista el cortisol, presentando una alta afinidad para el mismo pero con escaso umbral y eficacia, por lo que la respuesta es de mediana intensidad, actuando a nivel del ácido desoxiribonucleico originando elementos respondedores a mineralocorticoides de acción neuroprotectora.
Los receptores para glucocorticoides en actividad están ocupados en un cincuenta por ciento por su agonista la dexametasona, dando una respuesta inmediata al stress, con baja afinidad del agonista por los receptores pero con alto umbral y muy alta eficacia, lo que lleva a ocasionar ocupaciones mayores al cincuenta por ciento por parte de la dexametasona en situaciones de stress, ocasionando a nivel del ácido desoxirribonucleico, elementos respondedores a glucocorticoides que presentan una acción neurotóxica.
Es por todo lo expuesto anteriormente que pueden encontrarse niveles alterados del factor liberador de corticotrofina en patologías tales como la depresión mayor, los trastornos de ansiedad, los trastornos de la alimentación, los trastornos del sueño, las personalidades adictivas, la enfermedad de Alzheimer, la corea de Hungtington o en la parálisis nuclear progresiva.
Entre las hipótesis fisiopatogénicas de la depresión y de la esquizofrenia, la teoría autoinmune cuenta cada vez con más datos que sugieren alguna disregulación como parte de la fisiopatología de la esquizofrenia. Entre los datos más consistentes destaca una activación de la inmunidad celular (aumento de los CD4+ periféricos...), una reacción de fase aguda (con aumento de las proteínas de fase aguda como la haptoblobina) y una respuesta autoinmune con títulos elevados de anticuerpos.
Se ha postulado que la producción por los monocitos de dos citocinas, la Interleucina 1² y la Interleucina 6, pueden ser el origen, al menos en parte, de estas alteraciones inmunológicas. De hecho, salvo algún estudio aislado con resultados negativos, la mayoría de los trabajos han encontrado niveles elevados tanto de receptores solubles de interleucinas (receptor soluble de Il-2 y de Il-6) como de Il-6 en suero de pacientes depresivos y esquizofrénicos1 comparados con controles sanos. Entre las principales acciones de estas "citocinas proinflamatorias" están: activar la producción de los reactantes de fase aguda, estimular el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, y ayudar a controlar la inflamación2.
Sin embargo, el papel de otras citocinas ha sido menos estudiado. La Interleucina 10 (Il-10) es una citocina inhibidora de la síntesis de citocinas y pudiera jugar un papel relevante en los hallazgos inmunológicos en estos pacientes3. Se ha determinado en unos pocos trabajos la producción de Il-10 con resultados contradictorios en pacientes con esquizofrenia4,5, pero no los niveles séricos circulantes de Il-10. El objetivo de este trabajo ha sido estudiar sus niveles en pacientes diagnosticados de depresión y esquizofrenia.
Se incluyeron a los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia y episodio depresivo (DSM IV) de una Unidad de Salud Mental de Santander. Como controles se incluyeron sujetos sanos voluntarios sin ningún trastornos mental presente o pasado.
En los pacientes con esquizofrenia el diagnóstico se estableció por el acuerdo diagnóstico entre dos psiquiatras experimentados. Además, para confirmar el diagnóstico, se administró la Lista de Comprobación de Grupos de Ítems de la entrevista SCAN6. Para valorar la gravedad clínica se administró la versión española de la escala Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)7.
Los pacientes depresivos fueron diagnosticados mediante la administración completa de la entrevista SCAN para confirmar el diagnóstico de Episodio Depresivo. La gravedad clínica se determinó mediante la versión de 17 ítems de la escala de Hamilton para la depresión8.
La Il-10 se determinó mediante ELISA (Bender Medsystems, cat nº BMS215, Vienna, Austria); los valores normales para la interleucina-10 son "no detectables". Sensibilidad: 1,5 pg/ml. Especificidad: No se conoce reacción cruzada con otras proteínas de interés o directamente relacionadas con esta citocina. Coeficiente de variación intraensayo: 4,9%. Coeficiente de variación interensayo: 4,9%.
Se determinaron los niveles sérico de Il-10 para 31 pacientes con esquizofrenia, 20 con depresión y 29 sujetos sanos. Se encontraron niveles detectables de Il-10 en 9, 12 y 9 sujetos respectivamente.
La comparación entre los niveles de Il-10 entre depresivos y sujetos sanos tampoco alcanzaban diferencia significativas (t-test p=0.5). En los pacientes con niveles de Il-10 detectables, no correlacionaban con la puntuación con el Hamilton en el caso de los depresivos, ni con el PANSS (total, o sus subescalas) en el caso de los pacientes con esquizofrenia.
Los pacientes depresivos pueden presentar niveles elevados de Il-10. La falta de significación estadística en este estudio puede deberse a un tamaño muestral pequeño y a la falta de métodos de determinación ultrasensibles.
Varios estudios han demostrado que la concentración de serotonina en el cerebro es directamente proporcional a la concentración del triptófano en el plasma y el cerebro. La ingesta dietética de triptófano influye directamente en la cantidad de serotonina en el plasma, el cerebro y los niveles en todo el cuerpo. Esta fue la primera demostración, realizada en 1980, aceptada del control dietético directo de un neurotransmisor cerebral por un simple aminoácido. El metabolismo del triptófano es complejo y tiene muchos procesos. Requiere de una cantidad adecuada de biopterina, vitamina B-6 y magnesio para hacer función adecuadamente. La vitamina B-6 está involucrada en la conversión de triptófano en serotonina y en el metabolismo de otros metabolitos, por ejemplo, la quinurenina.
Los pacientes pirolúricos que tienen deficiencia de zinc o de vitamina B-6 frecuentemente experimentan severa tensión interna, ansiedad y fobias. Estos pacientes mejoran mucho con los complementos de triptófano. Muchos otros pacientes requieren la combinación nutricional de zinc y también de B-6. El enlace del triptófano en la sangre disminuye en la hepatitis fulminante. Las anormalidades en el enlace del triptófano se han identificado en pacientes deprimidos y en los suicidas. El triptófano es el aminoácido esencial menos abundante en los alimentos. Tiene una distribución inusual en los alimentos y la mayoría de las proteínas dietéticas son deficientes en este aminoácido. El jamón y la carne contienen grandes cantidades de triptófano, así como las anchoas saladas, los quesos suizos y Parmesanos, los huevos y las almendras. Por eso, los complementos de triptófano pueden ser de gran ayuda terapéutica.
Síndrome carcinoide.- Estos pequeños tumores intestinales causan diversos síntomas de diarrea, enfermedad vascular, broncoconstricción. Esta enfermedad se desarrolla lentamente, casi siempre ocurre entre 5 y 10 años. La deficiencia de niacina es muy común en el síndrome carcinoide y la niacina es probablemente un complemento necesario en cualquier enfermedad metabólica sospechosa del triptófano porque, se hace del triptófano del cuerpo. Estos tumores pueden a veces inducir la formación de histamina, gastrina o bradiquinina resultando en síntomas psiquiátricos. Las manifestaciones psiquiátricas que hemos encontrado, incluyen alucinaciones, depresión, ansiedad, delirio, demencia e histeria. La ataxia cerebelosa también puede ocurrir en otras alteraciones del metabolismo del triptófano. Según Tahmoush y colegas, la enfermedad de Hartnup incluye un defecto parcial en el metabolismo de varios aminoácidos, incluyendo el triptófano. Las dietas altas en maíz pueden producir una deficiencia de triptófano y sus enzimas en sólo 2 días. Se sabe que la pelagra se caracteriza por 4 d’s: diarrea, demencia, dermatitis y muerte. El tratamiento requiere niacina al menos 1000 mg 3 veces al día y una muy buena complementación de triptófano.
En la actualidad existen formas de pelagra subclínica y sin duda se puede encontrar en la población de hospitales psiquiátricos. El número de alteraciones del metabolismo del triptófano con relación a los efectos del desarrollo cerebral y psiquiátrico han empezado a despertar interés dentro de la comunidad psiquiátrica. El triptófano es el nutriente más estudiado en la comunidad psiquiática orientada a la investigación en nuestros días.
Anorexia.- Se han encontrado niveles bajos séricos de triptófano frecuentemente en los pacientes anoréxicos. El Triptófano y el dolor.- Se ha iniciado un nuevo uso del triptófano en la reducción del dolor. Las variedades de dolor que pueden responder son ciertos dolores de cabeza, trabajo dental y dolor asociado con el cáncer. La base orgánica para este efecto del triptófano sobre el dolor yace en el área del cerebro llamada nucleus raphus magnus, un centro primario inhibidor del dolor. El nucleus raphus magnus es la estructura serotogénica principal del cerebro; de esta manera, depende de la serotonina y de su precursor el triptófano para su funcionamiento óptimo. El insomnio y el triptófano.- Desde hace muchos años se descubrió que el tiempo para conciliar el sueño se puede reducir en forma importante administrando en forma oral el triptófano. La reducción en la latencia para dormir es un hecho importante a dosis de un gramo de triptófano.
Depresión.- La depresión ha plagado al hombre en nuestros días. El triptófano es especialmente efectivo en la depresión agitada. Los antidepresivos tales como la imipramina y la nortriptilina trabjan al inhibir el enlace de varios neurotransmisores. Es decir, prolonga la vida de la serotonina, la dopamina, etc. Aún pequeñas dosis de triptófano pueden a veces elevar en forma importante los niveles de triptófano en sangre. La mayoría de los individuos requieren 3 gramos de triptófano para obtener efectos antidepresivos significativos y elevar el triptófano plasmático. Suicidio.- Varios estudios han demostrado niveles bajos de serotonina en el líquido cefaloraquídeo en los pacientes suicidas.
Manía.- Al tratar la manía, el Dr. Chouinard de la Universidad de McGill considera que el triptófano es tan efectivo como el litio y aún más efectivo que la clorpromazina. La epilepsia.- La similaridad de los episodios maníacos con la epilepsia motivó un estudio del triptófano en epilépticos. Hemos notado que el Dilantin disminuye el triptófano y el Tegretol lo eleva, por lo cual, es más fácil de entender porqué una cierta proporción de pacientes epilépticos responderán a la terapia con triptófano.
El triptófano y la psicosis.- Las situaciones de stress son factores en la esquizofrenia que pueden producir un metabolismo aumentado y la depleción de niacina y triptófano. Estos estreses incluyen los estimulantes, la cafeína, las anfetaminas, la fiebre, el hipertiroidismo, el stress ambiental, la lactación, el embarazo y la pubertad. Varios investigadores han revisado el papel del exceso de triptófano en la cirrosis y como una causa contribuyente del coma hepático y la encéfalopatía. A través del tiempo, hemos encontrado que la complementación con triptófano es útil en los casos de esquizofrenia con baja histamina. Triptófano, hormona del crecimiento y prolactina.- La deficiencia de vitamina B-6 y de triptófano puede llevarnos a una deficiencia de hormona de crecimiento y posiblemente a una deficiencia de prolactina. Los complementos de triptófano son útiles como tratamiento en ambas deficiencias. El efecto de la liberación de prolactina por el triptófano también puede explicar algunas de sus propiedades antipsicóticas.
Triptófano y comportamiento agresivo.- Algunos estudios sugieren que el triptófano y la serotonina pueden inhibir el comportamiento agresivo en animales y humanos. Los niños con Síndrome de Down que recibieron complementos durante los primeros 3 años de vida con una combinación de vitamina B-6 y triptófano mejoraron en su madurez social y desarrollo.
El triptófano y el riñón.- El triptófano puede estimular la aldosterona, la renina, y el cortisol. Los pacientes con uremia necesitan más triptófano por la baja absorción. Los pacientes urémicos y los hipertensos se pueden beneficiar de los complementos de triptófano.
El triptófano y el metabolismo del azúcar.- La administración de triptófano se ha asociado con una reducción del apetito en los pacientes deprimidos. Los complementos de triptófano pueden inhibir la gluconeogénesis, elevar el azúcar sanguineo, aumentar la entrega de azúcar al cerebro y disminuir el apetito. Por eso, puede ser útil como terapia adjunta de la hipoglicemia.
El triptófano y los estrógenos.- La evidencia ha sugerido un control hormonal de la síntesis de la niacina por medio del triptófano. Los estrógenos aumentan la conversión de la cantidad de triptófano a niacina, mientras que la progesterona y la hidrocortisona la disminuyen. Las mujeres post-partum tienen niveles séricos de triptófano. Las mujeres post-menopáusicas que toman estrógenos pueden deprimirse por los nievels bajos de triptófano. Las mujeres que toman píldoras para el control natal no desarrollan niveles séricos elevados de triptófano cuando se les administra vitamina B-6. Los niveles altos de serotonina y la sensibilidad a los estrógenos se han relacionado con la esterilidad secundaria debido a espasmos en las trompas, dismenorrea y aborto habitual. El triptófano ha demostrado efectos positivos sobre la viabilidad espermática humana. El triptófano y el Parkinson.- Se ha demostrado que el triptófano puede disminuir los temblores en pacientes con Parkinson.
James Krueger y Jeannine Madje, estudiaron la relación entre el sistema inmune y el sueño.
En los últimos veinte años se ha descripto que el sistema inmune sintetiza una clase de péptidos denominados citokinas que juegan un rol central en alertar al cerebro sobre el comienzo de procesos inflamatorios en tejidos periféricos.
Acerca de las respuestas cerebrales a las citokinas proinflamatorias, o bien sobre los agentes que inducen éstas citokinas, se describen relaciones en los perfiles de las alteraciones del sueño.
Característicamente hay un incremento en el sueño sin movimientos oculares rápidos y la intensidad del mismo es acompañada por disminución del sueño con movimientos oculares rápidos, sueño REM.
Las citokinas parecen jugar un rol principal en la regulación del sueño normal, ya que durante las patologías, altos niveles de citokinas amplifican los mecanismos fisiológicos de la regulación del sueño.
La interleukina I y el factor de necrosis tumoral también tienen participación en la regulación del sueño, y sus interacciones con el neuropéptido liberador de la hormona de crecimiento, y el factor liberador de corticotrofina.
El sueño, entonces promueve acciones sobre la interleukina I y el factor liberador de la hormona de crecimiento, mediado por las neuronas de la vía anterior hipotalámica, que son las receptivas de éstas sustancias.
Adrian Dunn y Tetsuya Ando, describen como se activa el eje hipotálamo, hipófiso adrenal frente al stress.
El stress causa generalmente procesos de traslocación bacteriana, desde el intestino hacia el peritoneo.
Las destrucción de las paredes celulares por las bacterias gram negativas pueden resultar en la producción de endotoxinas LPS, que son causa de originar sepsis.
La administración exógena de LPS puede activar el eje hipotálamo, hipófiso, adrenal al mismo tiempo que los sistemas cerebrales monoaminérgicos, noradrenérgico y serotoninérgico.
De esta manera es posible que la activación de éstos sistemas asociada con situaciones stressoras pueda ser atribuída a la traslocación de bacterias intestinales y a la producción de endotoxinas LPS.
Se mostraron buenas relaciones entre la producción de traslocación bacteriana y la liberación del eje HPA, pero se determinó que las respuestas tardías de la liberación del eje no estaban relacionadas con la traslocación bacteriana.
Esta conclusión se basa en la observación de las respuestas neuroquímicas normales frente a la traslocación bacteriana de bacterias que se presentan en animales no stressados y que sin embargo también activan al eje HPA y a los sistemas noradrenérgicos e indolaminérgicos.
H.C. Patel y H. Boutin, estudiaron los mecanismos de acción de la interleukina I en los procesos cerebrales de neurodegeneración.
Interleukina I es responsable de diversas acciones en el cerebro y es actualmente aceptado que contribuye fuertemente en la inducción de los procesos de neurodegeneración.
Muchas de estas afirmaciones están basadas en el uso de antagonistas del receptor para interleukina I, que inhibe la muerte celular causada por isquemia, injuria cerebral o excitotoxinas.
La mayoría de los efectos neurodegenerativos ocasionados por la interleukina I son a través de la acción de la interleukina I beta.
No obstante hay muchos datos que implican a la acción de la interleukina I alfa en los procesos de muerte celular por excitotoxicidad, basados en la deleción de la proteína que codifica para la interleukina I alfa.
También se ha demostrado que la interleukina I exacerba la injuria cerebral por isquemia en ausencia del receptor para interleukina subtipo 1, demostrando la existencia de receptores para interleukina I en el cerebro.
Interleukina I también incrementa dramáticamente la muerte neuronal en respuesta a la administración intraestriatal de la excitotoxina ampa y el efecto acompañante, es el incremento en la expresión de citokinas en la corteza cerebral fronto parietal, la cual es seguida de la consiguiente muerte neuronal en éstas regiones cerebrales.
Se supone que la actuación
de la interleukina I produce muerte neuronal, a causa de generar la facilitación
de descargas eléctricas convulsivas en las regiones cerebrales en las que actúa.
El litio podría tener un efecto positivo para frenar la enfermedad de Alzheimer.
Este medicamento, empleado como tratamiento en el trastorno maniacodepresivo, es capaz de bloquear una enzima responsable de la producción de las placas amiloides que provocan la destrucción neuronal característica de esta patología.
De momento, estos
resultados se han observado en cultivos celulares y en ratones y todavía no se
conoce su efecto en personas con este trastorno neurodegenerativo.
En la enfermedad de Alzheimer, las neuronas sufren un deterioro debido a la
acumulación de un tipo de proteína llamada beta amiloide.
Este proceso altera la
transmisión del impulso nervioso y da lugar a síntomas como el fallo de la
memoria y la deficiente realización de tareas cotidianas.
Investigadores de la Universidad de Pensilvania, EEUU. han identificado el punto
exacto donde actúa el litio en el cerebro.
El medicamento inhibe la
acción de la quinasa-3 sintetasa glicogenada, GSK-3, una enzima clave para la
producción de las proteínas beta amiloides.
Además, tras administrar durante tres semanas la dosis de litio que se utiliza
en pacientes maniacodepresivos, se observó que el fármaco reducía entre un 40% y
un 50% las placas amiloides en el cerebro de ratones.
Investigaciones previas habían mostrado que ciertos antiinflamatorios no
esteroideos disminuyen sólo un tipo de beta amiloide, la AB 42.
Ahora, se piensa que,
debido a que el litio reduce la producción de todas estas proteínas, el
mecanismo de acción de ambos medicamentos es distinto y utilizados conjuntamente
podrían mejorar su efecto para frenar el deterioro neuronal.
Las hormonas son los mensajeros de los cambios de señal dirigidos a las células
blanco y las coordinadoras de las funciones cerebrales y corporales, en los
procesos de reproducción y en los ciclos biológicos circadianos y estacionales.
La diferenciació cerebral sexual, los efectos del stress en el desarrollo
cerebral y en el cerebro adulto, y varios tipos de sinapsis neuronales, al igual
que la plasticidad neuroquímica, están regulados por hormonas circulantes de la
corteza adrenal, de la tiroides y de las gonadas.
El sistema inmune es tambien un blanco de las hormonas y del stress, y se ha
estudiado la regulación regional de las funciones inmunes en el cerebro.
Se ha tratado de encontrar la relación entre los mecanismos moleculares y celulares de la diferenciación neuronal y de la plasticidad del cerebro adulto, con los procesos de comportamiento y los procesos fisiológicos, los cuales a su vez se encuentran ligados con la patofisiología y los desórdenes mentales y del sistema nervioso.
En los niveles celulares y moleculares se han investigado mecanismos de esteroides y hormonas tiroideas cuya acción sobre la expresión neuronal y los genes del sistema inmune se han demostrado mediante el uso de autoradiografías cuantitativas, la inmunocitoquímica, la hibridización in situ y los modelos transgénicos.
En los niveles organismales se estudiaron el aprendizaje y la memoria y sus correlatos fisiológicos relacionados con el hipocampo y en modelos animales y en los estudios animales se ha colaborado con laboratorios involucrados en el estudio de las imágenes del cerebro humano y en la neurofisiología, para extender las investigaciones al entendimiento de los procesos cognitivos humanos y de la estructura del cerebro.
Los esteroides ováricos tienen numerosos efectos en el cerebro a lo largo de la vida, comenzando su acción desde la gestación y continuando hasta la senescencia.
Estas hormonas afectan áreas del cerebro que primariamente no están involucradas en la reproducción, tales como el cerebro basal, el hipocampo, el caudado, el putamen, los núcleos del rafe, el cerebro medio y el locus cerúleo.
Se han estudiado tres acciones de los estrógenos y la progesterona que son especialmente relevantes en los procesos de memoria y sus alteraciones durante el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas.
Primero, los estrógenos y la progesterona regulan la sinaptogénesis en la región CA1 del hipocampo.
La formación de nuevas sinapsis excitatorias es inducida por el estradiol e involucra a los receptores NMDA, de manera tal que la regulación en baja de éstas sinapsis involucra a los receptores intracelulares de progesterona.
Segundo, hay diferencias sexuales programadas durante el desarrollo, en la estructura hipocampal, que pueden ayudar a explicar las diferencias en las estrategias que utilizan las ratas masculinas y femeninas, para resolver los problemas que se les presentan.
Durante el período de desarrollo donde la testosterona se eleva en el hombre, los receptores de aromatasa y de estrógenos están transitoriamente expresados en el hipocampo y datos recientes sobre el comportamiento y la inducción sináptica, sugieren fuertemente que estas vías de señalización están involucradas en la masculinización o en la feminización de la estructura del hipocampo y de sus funciones.
tercero, los esteroides ováricos desempeñan funciones en todo el cerebro incluído el cerebro medio y las neuronas catecolaminérgicas, las vías serotoninérgicas del cerebro medio y el sistema colinérgico de los núcleos de la base.
La regulación del sistema serotoninérgico parece estar ligado con la presencia de los estrógenos y la progesterona de las neuronas sensitivas en los núcleos del rafe, de la misma manera que la influencia de los estrógenos sobre la función colinérgica involucra la inducción de la colina acetil transferasa y de la acetil colinesterasa de acuerdo a los patrones del sexo o de la diferenciación sexual.
Por medio de la influencia de los estrógenos ováricos sobre varios sistemas neuronales no es sorprendente que estos esteroides tengan efectos mensurables sobre los procesos cognitivos que se hacen evidentes después de las ovariectomías o durante el envejecimiento.
Los esteroides ováricos, estrógenos y progesterona, influencian el aprendizaje, la memoria y la actividad epileptiforme como así también están involucrados en el curso de la enfermedad de Alzheimer en la mujer.
El hipocampo sirve como sitio de integración de la memoria y es particularmente vulnerable a la injuria y a la anoxia.
Se ha estudiado el rol de los estrógenos y la progesterona en la función sináptica de ésta región cerebral.
Los principales trabajos han demostrado que los estrógenos inducen al crecimiento dendrítico y las células piramidales del hipocampo en neuronas dependientes de la activación de los receptores glutamatérgicos subtipo NMDA, y su correlato con el incremento de la proteína reguladora de los receptores NMDA y la densidad de sus sitios de unión.
Trabajos recientes establecen que los estrógenos también regulan la actividad inhibitoria de las interneuronas gabaérgicas, medidos por hibridización in situ del ARNm para las enzimas gaba sintetasa y glutamato decarboxilasa.
Además, usando inmunocitoquímica se ha podido demostrar que los receptores estrogénicos están localizados en las interneuronas y no en las células piramidales del hipocampo.
Actualmente se han identificado características celulares específicas de estas interneuronas inmunoreactivas, con receptores estrogénicos y se están explorando las relaciones entre estas interneuronas y las neuronas piramidales que originan cambios sinápticos en respuesta a la acción de los estrógenos y la progesterona.
En el hipocampo, los esteroides adrenales modulan la morfología neuronal y la plasticidad, y juegan un papel principal en la pérdida neuronal asociada al envejecimiento.
Los esteroides ováricos también han mostrado afectar la estructura y la función de las neuronas hipocampales.
Se han determinado los intermediarios moleculares para estos efectos de los esteroides ováricos y adrenales en las neuronas hipocampales y además se han examinado una cantidad de candidatos para intermediarios a las respuestas a los elementos regulatorios de los esteroides.
Los resultados indican que en el hipocampo, los factores neurotróficos son regulados por glucocorticoides y no por esteroides ováricos.
En contraste, las proteínas sinápticas parecen ser reguladas por los esteroides ováricos y no por los esteroides adrenales.
En todos los estudios realizados, la resolución anatómica investigada por hibridización in situ, establecen que la naturaleza de los esteroides indican cambios diferentes en cada subregión del hipocampo, estableciendo distintos mecanismos regulatorios para poblaciones neuronales según la región del hipocampo donde se encuentren.
El hipocampo es una región cerebral plástica y vulnerable y los aminoácidos excitatorios juegan un papel importante en la plasticidad normal, como así también en el daño producido por la isquemia, las convulsiones y los traumatismos cráneo encefálicos.
El stress también tiene efectos importantes sobre el hipocampo mediante intermediarios como los esteroides adrenales y los aminoácidos excitatorios.
Se han encontrado receptores para esteroides adrenales en neuronas hipocampales y sus acciones llamadas “hormonas del stress”, han sido investigadas con gran interés en las últimas décadas.
Se ha investigado como las hormonas del stress, bajo condiciones crónicas, modulan el sistema hipocampal en términos de morfología y neuroquímica, y determinan qué consecuencias de estos cambios morfológicos y/o químicos se expresan en los procesos del aprendizaje y la memoria.
Respecto a la condición del stress crónico, se ha demostrado que en situaciones prolongadas, la elevación de los corticoesteroides, que el mismo produce, puede causar daños selectivos en las neuronas piramidales de la región CA3 del hipocampo.
En las situaciones más extremas, el stress crónico resulta en pérdida importante de neuronas de la región CA3, como así también de daño neuronal, mediante atrofia dendrítica de las neuronas de la región CA3, que puede ocurrir bajo severas condiciones.
Esta atrofia dendrítica ha sido demostrada en situaciones de stress que perduran durante 21 días.
La reproducción del stress que induce atrofia dendrítica en la zona CA3 del hipocampo puede resultar en un modelo interesante para estudiar los mecanismos de las alteraciones del comportamiento a causa de dicho stress crónico.
Se ha demostrado que niveles altos de stress ocasionan trastornos en la memoria espacial y que estos efectos pueden ser prevenidos por dosis diarias de tianeptina, molécula que ha demostrado ser efectiva para bloquear la atrofia dendrítica hipocampal inducida por el stress.
Estos datos acerca de los trastornos de la memoria espacial ocasionada por el stress demuestran que esta situación se encuentra mediada por el hipocampo.
Se ha visto que el stress agudo, activa dos tipos de receptores con sitios de unión para esteroides, los receptores tipo I y los receptores tipo II.
Se ha tratado de demostrar la contribución de éstos receptores en la alteración de la memoria espacial y el aprendizaje.
Experiencias electrofisiológicas han mostrado que los niveles de corticoesteroides en sangre invierten su pico durante los procesos de potenciación a largo plazo, regulándose en baja en las zonas hipocampales, modelo que ha sido usado para evaluar los procesos de memoria y aprendizaje.
Bajos niveles de corticoesteroides, se correlacionan positivamente con procesos de fijación de memoria mientras que altos niveles de corticoesteroides se relacionan negativamente con la fijación de la memoria.
Se ha querido determinar si existe una verdadera relación entre la memoria espacial y los corticoesteroides, usando métodos electrofisiológicos y ratas adrenalectomizadas, a las cuales se les ha inyectado niveles stressantes de corticosterona, y se ha visto que ambos subtipos de receptores han sido totalmente ocupados, y que con un agonista de los receptores subtipo II, se han logrado buenas perfomances de memoria espacial, mientras que con los agonistas de los receptores subtipo I, no se ha mejorado la memoria espacial.
También se ha demostrado que el receptor tipo I aumenta la memoria espacial por acción de la ejecución de rpocesos de aprendizaje, mientras que el receptor tipo II, lo hace durante la fase de consolidación de la memoria.
Se ha estudiado asimismo la relación entre el stress y el abuso de consumo de cocaína y los mecanismos neuroendócrinos y neurológicos subyacentes a ésta interacción.
Durante los últimos años se ha demostrado que la cocaína activa los ejes neuroendócrinos del stress, o sea el eje hipotálamo, hipófiso adrenal y ocasiona algunos efectos en el comportamiento a través del factor liberador de corticotrofina.
El comportamiento ansioso ocasionado por la cocaína y su abstinencia puede ser también mediado por el factor liberador de corticotrofina, en las estructuras cerebrales límbicas, tales como el núcleo central de la amígdala.
estos resultados sugieren que la activación del eje HPA, puede jugar un papel crucial en la respuesta biológica a la cocaína.
Se ha investigado si la cocaína activa al eje HPA mientras eleva los niveles sanguíneos de corticosterona, y si estos altos niveles de corticosterona en forma crónica pueden ocasionar cambios morfológicos y funcionales en el hipocampo, estructura límbica críticamente involucrada en el aprendizaje y la memoria.
Se ha hipotetizado que la administración crónica de cocaína puede originar alteraciones en la morfología de las espinas dendríticas en las células piramidales de la región CA3 hipocampal, y de esta manera, ocasionar defectos específicos en el aprendizaje y en la memoria, defectos que pueden ser atribuídos al mal funcionamiento del hipocampo.
También se han estudiado los efectos del stress crónico psicosocial y la vulnerabilidad a la adicción cocaínica.
Resultados previos sugieren que el stress repetido y los niveles de corticosterona elevada crónicamente en plasma, pueden incrementar la sensibilidad individual hacia las drogas psicoestimulantes.
El stress psicosocial crónico puede ocasionar trastornos del estado de ánimo tales como ansiedad, depresión o stress post traumático.
Se ha manejado la posibilidad de que el stress crónico psicosocial puede influenciar la vulnerabilidad a la adicción cocaínica y las conductas de reforzamiento al consumo.
El papel funcional del eje HPA en la interacción entre el stress y la cocaína ha sido estudiado a partir de la expresión genética del factor liberador de corticotrofina, la señal endócrina periférica de liberación de hormona adreno cortico trofina y de corticosterona y el circuito de retroalimentación negativo a través de la expresión genética de los receptores adrenales para corticosteroides, en combinación con los estudios referentes al comportamiento.
Tambien se han investigado los efectos del stress en los estadios neurodegenerativos y se ha estudiado el impacto de los factores de riesgo de vulnerabilidad neuronal.
La proteína precursora de amiloide, una lipoproteína ligada a la membrana neuronal, ha sido identificada como el elemento central en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer.
No obstante, los niveles de transcripción de la proteína precursora del amiloide no son un predictor consistente de cambios cerebrales relacionados con la enfermedad de Alzheimer.
Lo que si se ha confirmado es que el bialelo E4 de la apolipoproteína E, APO E, constituye el factor de riesgo mayor para la carga genética del Alzheimer.
De esta manera, la presencia de la disfunción genética de la APO E puede estar relacionada con la amiloidosis vascular y cerebral, ocasionando neurodegeneración en las estructuras corticales e hipocampales, resultando en el deterioro cognitivo posterior.
Un descubrimiento relacionado con los cambios cognitivos observados en el Alzheimer, ha sido vinculado con las hormonas del stress circulantes, que pueden predecir déficit cognitivo en la vejez.
Se estudiaron animales transgénicos para el gen de la APO E, para determinar si la deficiencia genética de la APO E resultaba en un incremento de la vulnerabilidad a padecer neurodegeneración por stress.
La vulnerabilidad frente a estos stressores fue determinada por mediciones cuantitativas de atrofia dendrítica, muerte celular programada, apoptosis y disminución del volúmen de las capas de células piramidales, ocurridas en regiones específicas del hipocampo, afectadas por la administración crónica de glucocorticoides.
Los sistemas nervioso, endócrino e inmune, se relacionan entre sí mediante numerosos canales de comunicación.
De esta forma, los factores neurales y endócrinos han sido relacionados con varios aspectos de las disfunciones inmunes, y las citokinas y otros mensajeros del sistema inmune han sido vinculados con diferentes aspectos de la función cerebral y de la fisiología endócrina.
Muchos estudios se han basado en los efectos de las hormonas del stress sobre el movimiento leucocitario y sobre células mediadoras del sistema inmune.
Se sabe actualmente que el stress suprime la función inmune e incrementa la susceptibilidad a las enfermedades.
Aún si el stress suprime la función inmune no presenta características dependientes a la evolución adaptativa.
es paradójico el observar que un organismo puede suprimir su función inmune al tiempo que más necesita de los factores de la inmunidad, por ejemplo, bajo condiciones de stress, durante el cual puede la injuria ocasionada por las infecciones ser más grave por la supresión del stress sobre la inmunidad.
Otra observación paradojal es que el stress suprime al sistema inmune e incrementa la susceptibilidad a padecer infecciones o cáncer mientras que también exacerba otras patologías relacionadas directamente con una reacción desproporcionada de la inmunidad tales como las patologías inflamatorias, la psoriasis, el asma y la artritis, que se manifiestan con grandes reacciuones del sistema inmune, siendo que éste está suprimido por acción del stress.
Se ha hipotetizado que el stress puede tener un efecto bidireccional sobre el sistema inmune, aumentando la acción de éste mediante situaciones de stress moderadas, pero suprimiendo dicha acción frente a niveles crónicos de stress.
Se han estudiado los mecanismos por los cuales se observan cambios en el sistema neuroendócrino durante el stress, los cuales pueden regular el movimiento leucocitario y trasladarlo a la acción bidireccional del stress sobre la función inmune.
Para ello se usaron técnicas hematológicas, inmunocitoquímicas, de hipersensibilidad celular, histológicas, de unión a receptores y ligandos, de hibridización in situ y de PCR.
Estos estudios han mostrado que el stress moderado produce significantes aumentos de determinadas clases de respuestas inmunes como antígenos específicos e inmunidad celular, situaciones totalmente suprimidas en sus respuestas frente al stress crónico.
Estos resultados son importantes porque muestran que el sistema inmune puede ser afectado bidireccionalmente por el nivel de stress.
Luego se investigaron las interacciones entre el sistema inmune y el sistema nervioso.
En estudios previos se había demostrado la distribución de los terminales nerviosos y de los receptores para neurotransmisores en tejidos inmunes.
La compartamentalización de esta inervación contribuye a diferenciar los procesos de regulación de la apoptosis, el movimiento de inmunocitos, la respuesta de la producción inmune y la presencia de citokinas en diferentes órganos inmunes del cuerpo humano.
Se ha hablado de la efectividad de la respuesta inmune en la regulación regional neuroquímica y de los factores hormonales, tales como la especificidad antigénica y los efectores celulares.
Entonces, el stress repetido puede resultar en un proceso de alostasis, que puede originar el desgaste del sistema neuroinmune y neuroendócrino y sus capacidades modulatorias, como consecuencia de los procesos de adaptación al medio, que puede resultar en una inadecuada respuesta inmune.
Se investiga el impacto de los neuropéptidos sobre las respuestas inmunes dentro del sistema nervioso central.
Se establece la expresión y función de potentes moduladores inmunes como el gen relacionado con el péptido calcitonina, en el hipocampo, durante las situaciones de trauma, encontrándose aumentados los niveles de éste péptido en zonas hipocampales durante todas las situaciones traumáticas.
El sistema serotoninérgico es el sistema neurotransmisor más ampliamente estudiado en relación con la dependencia de alcohol.
La serotonina o 5HT, a través de su unión a receptores específicos postsinápticos y a la activación de los mecanismos de señal intracelular, participa en diversos síntomas incluidos en los aspectos comórbidos del abuso/dependencia de alcohol como la ansiedad, los trastornos del humor, las conductas agresivas y suicidas y el bajo control de impulsos.
La 5HT participa también en la iniciación, mantenimiento y cese del consumo de alcohol, en el grado de craving o deseo de consumo y en el proceso neuroadaptativo asociado al desarrollo de tolerancia y dependencia.
Por otra parte se ha demostrado que el consumo de alcohol generalmente aumenta tras la administración de fármacos que disminuyen la función serotonérgica y, viceversa, disminuye tras la administración de fármacos serotonérgicos, por lo que la eficacia clínica de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) en los pacientes con dependencia de alcohol ha abierto nuevas expectativas para el manejo terapeútico de este trastorno.
La determinación de marcadores biológicos serotoninérgicos asociados al alcoholismo tiene el objetivo de identificar y diagnosticar ciertos subtipos de pacientes con una mayor alteración del sistema serotoninérgico, así como colaborar en la selección de la modalidad terapéutica más apropiada.
El concepto de marcador biológico hace referencia a las señales fisiológicas inducidas por un xenobiótico que reflejan una exposición, una respuesta celular precoz o una susceptibilidad inherente o adquirida.
Las características que debe reunir un marcador biológico son, pues, las siguientes: a) estar incluido en una muestra biológica accesible y con un proceso de recogida sencillo; b) poder determinarse rutinariamente en un laboratorio; c) ser específico y sensible; d) reflejar un cambio subclínico y reversible; e) permitir adoptar medidas preventivas, y f) ser éticamente aceptable.
Los marcadores biológicos de función serotoninérgica identificados hasta el momento podrían clasificarse de la siguiente forma:
-- Marcadores de síntesis y/o metabolismo de la 5HT, consistentes en una alteración de las concentraciones de triptófano, de la respuesta a agonistas serotoninérgicos centrales o de las concentraciones de 5HT y/o de su metabolito 5HIAA.
-- Marcadores del sistema de recaptación de 5HT, consistentes en una modificación del número (Bmáx) y/o afinidad (Kd) de los lugares de recaptación marcados con [3H]imipramina o [3H]paroxetina.
-- Marcadores de los receptores de 5HT presinápticos y/o postsinápticos, consistentes en una alteración de la Bmáx y/o Kd.
-- Marcadores de los mecanismos de señal intracelular.
Diversos estudios han demostrado la asociación existente entre el alcoholismo de inicio precoz y la disminución de la disponibilidad del triptófano, aminoácido precursor de la 5HT.
Sin embargo, aunque el consumo de alcohol en voluntarios sanos ocasiona una disminución de las concentraciones de triptófano en líquido cefalorraquídeo (LCR), los pacientes con alcoholismo de larga evolución presentan un aumento de las concentraciones de triptófano en LCR tras una abstinencia de varias semanas sin existir diferencias entre los pacientes con una abstinencia de 4 semanas y aquéllos con una abstinencia más prolongada.
Por lo general estos resultados apuntan a una disminución de las concentraciones de triptófano y consecuentemente de la síntesis de 5HT en pacientes alcohólicos, mientras que la abstinencia de alcohol se encuentra asociada a un aumento del triptófano.
Otros estudios demuestran resultados discrepantes. Por ejemplo, en un estudio de Banki, las concentraciones de triptófano en LCR de pacientes con dependencia de alcohol no muestran diferencias con los valores obtenidos en un grupo control.
Sin embargo, la población incluida en este estudio incluye 1 paciente con una abstinencia de 1 día y pacientes con una abstinencia más prolongada (3 semanas).
Por otra parte, la depleción de los depósitos de triptófano en individuos con alcoholismo social no incrementa el consumo de alcohol, mientras que la administración de 5-hidroxitriptófano tampoco ha demostrado ser efectiva para el tratamiento del alcoholismo.
La administración de agonistas centrales serotonérgicos no ha proporcionado hasta el momento resultados concordantes.
Hitzig et al observaron una disminución del craving de alcohol tras la administración de fenfluramina, posiblemente debido a la mayor disponibilidad de serotonina a nivel del núcleo acumbens.
En un estudio realizado en 19 pacientes con dependencia de alcohol en período de abstinencia se ha demostrado un aumento de las concentraciones de triptófano y una respuesta disminuida de la prolactina tras la administración de d-fenfluramina, sugiriendo la existencia de más de una alteración serotoninérgica en el alcoholismo. Además los pacientes con una mayor concentración de triptófano presentan una menor respuesta de la prolactina a la fenfluramina, es decir, una menor función serotoninérgica central.
En lo que respecta a la 1-(3-clorofenil)piperacina (m-CPP), en un estudio realizado en 21 alcohólicos abstinentes se ha descrito una sensación de impregnación etílica en 11 pacientes y una compulsión a la ingesta de alcohol en 7 pacientes tras la administración de m-CPP.
En otro estudio de doble-ciego, aleatorio, controlado con placebo, también se observa que la m-CPP produce craving y efectos semejantes al del alcohol en pacientes con alcoholismo tipo II desintoxicados.
En un reciente estudio la administración de m-CPP a 22 pacientes con dependencia de alcohol y con una abstinencia de 12-26 días produjo una respuesta aplanada de cortisol en comparación con un grupo control, sin alteración de la respuesta de la prolactina.
Estos resultados sugieren la participación de diversos receptores serotonérgicos en los mecanismos de craving existentes en los pacientes recientemente desintoxicados, ya que el aumento de las concentraciones séricas de cortisol tras la administración de m-CPP se encuentra mediada por los receptores 5HT2, mientras que los efectos de la m-CPP sobre la prolactina se encuentran mediados por los receptores 5HT1 y 5HT2.
De hecho, ya que la m-CPP actúa sobre el transportador de 5HT y sobre diversos receptores de 5HT, incluyendo en afinidad descendente los receptores 5HT3, 5HT2C, 5HT2A, 5HT7, 5HT1A y 5HT1D, el efecto de impregnación etílica observado tras su administración puede ser secundario a las acciones directas de esta sustancia sobre los diversos subtipos de receptores o bien a la modulación indirecta de la función dopaminérgica.
Estudios realizados en animal de experimentación han demostrado la existencia de una disminución de las concentraciones de 5HT y/o de 5HIAA de entre el 15-30% en el córtex frontal, núcleo acumbens, núcleo estriado y tubérculo olfatorio de las ratas con preferencia por el alcohol, posiblemente debido a una reducción de la inervación serotoninérgica.
Asimismo se ha observado una disminución del 10-20% de las concentraciones de 5HT y/o de 5HIAA de estas mismas regiones cerebrales en las ratas con un consumo elevado de alcohol en comparación con aquéllas con un bajo consumo.
Estudios realizados en humanos han demostrado una disminución de las concentraciones de 5HT en plaquetas y en plasma de pacientes alcohólicos tras 2 semanas de abstinencia.
En el estudio de Bailly et al se observa además una mayor disminución en el subgrupo de pacientes con criterios de dependencia de alcohol y con síntomas depresivos durante el período de abstinencia que en el subgrupo con una alteración del control de impulsos.
Estudios realizados con gemelos han demostrado la existencia de un subtipo de alcoholismo relativamente independiente de factores ambientales y caracterizado por una elevada carga genética en una personalidad con rasgos agresivos e impulsivos en el que existe una disminución de la función serotoninérgica.
También se ha demostrado la existencia de una disminución de las concentraciones del metabolito de la 5HT, el ácido 5-hidroxiindolacético (5HIAA), en plasma, orina y LCR de diversos subgrupos de pacientes alcohólicos, concretamente en los subgrupos con ideación suicida, síntomas depresivos y conducta impulsiva, mientras que las concentraciones de este metabolito parecen incrementarse durante la abstinencia alcohólica.
En este último estudio se observó que las concentraciones de 5HIAA en LCR permanecen disminuidas respecto a valores normales durante al menos los 2 primeros meses de abstinencia.
Por otra parte se ha demostrado la existencia de una asociación entre la conducta agresiva y suicida, la disminución de las concentraciones de 5HIAA en LCR y un mayor riesgo de dependencia de alcohol en aquellos sujetos con un inicio precoz del consumo, mientras que los resultados obtenidos en estudios familiares sugieren la posibilidad de que las concentraciones disminuidas de este metabolito constituyan un marcador de rasgo de alcoholismo, ya que parece existir una asociación entre los rasgos antisociales y los antecedentes criminales presentes en pacientes con alcoholismo y una disminución de las concentraciones de 5HIAA en LCR.
En un reciente estudio en el que se determinaron las concentraciones de 5HIAA en LCR, de colesterol y de ácidos grasos poliinsaturados en 88 sujetos con alcoholismo precoz y 39 sujetos con alcoholismo tardío se observó que las concentraciones de un determinado ácido graso poliinsaturado presentaban una correlación negativa (incrementos de ácido graso predicen concentraciones disminuidas de 5HIAA) con las de 5HIAA en LCR de los sujetos con un inicio precoz del consumo de alcohol, mientras que en los sujetos con inicio tardío la correlación era positiva.
Este estudio sugiere que la recomendación de aumentar la ingesta de grasas poliinsaturadas en los sujetos violentos o con un alcoholismo de inicio precoz puede ocasionar una disminución de las concentraciones de 5HIAA, incrementando el riesgo de conducta impulsiva, violenta o suicida.
La interpretación de estos resultados presenta algunas limitaciones. Por una parte, la determinación aislada de las concentraciones de 5HT plaquetarias o plasmáticas no proporciona una información fiable sobre el origen de la alteración.
Factores como la disminución de la síntesis de 5HT, la disminución de la recaptación plaquetaria o la mayor liberación de 5HT central y plaquetaria secundaria a una mayor utilización de este neurotransmisor podrían ocasionar una disminución de las concentraciones de 5HT.
A su vez, una disminución de las concentraciones periféricas de 5HIAA sin el apoyo de otras determinaciones adicionales también puede reflejar una disminución de la función serotoninérgica cerebral o una alteración de las vías de metabolización de la 5HT.
La médula espinal también puede contribuir
activamente a las concentraciones de
5HIAA obtenidas en el LCR.
Además, la alteración de la función serotoninérgica puede estar relacionada con otros trastornos psiquiátricos diferentes a la dependencia de alcohol como la alteración del control de impulsos, la agresividad y la conducta suicida.
La cantidad de 5-HT presente en el espacio sináptico está modulada por un sistema de recaptación específico, localizado tanto en las terminaciones nerviosas serotoninérgicas presinápticas como en plaquetas.
De hecho, aunque la plaqueta se encuentra situada en un compartimento periférico diferente del neuronal la secuencia de DNA que codifica el lugar de recaptación de 5HT localizado en plaquetas es idéntico al localizado en cerebro humano.
Diversos estudios han demostrado la existencia de una mayor afinidad (menor Km) de la 5HT por su transportador plaquetario o bien de una alteración de la velocidad de recaptación plaquetaria (Vmáx) de 5HT en pacientes alcohólicos y abstinentes, sugiriendo que este parámetro puede constituir un marcador biológico del alcoholismo.
Los resultados obtenidos hasta el momento son, sin embargo, discrepantes. Así, Daoust et al observan un aumento de la Vmáx en pacientes alcohólicos y Ernouf et al demuestran la existencia de un aumento de la Vmáx en antiguos pacientes alcohólicos con una abstinencia de entre 1 mes y 22 años y en sus descendientes, sugiriendo la posible base genética de la relación entre la dependencia de alcohol y el transporte de 5HT plaquetaria.
En otro estudio se demuestra, sin embargo, una disminución de la Vmáx en pacientes alcohólicos tras un período de abstinencia de 2-3 semanas.
Estudios in vitro utilizando la forma tritiada del antidepresivo tricíclico imipramina (la [3H]imipramina) y del inhibidor selectivo de la recaptación de 5HT, la [3H]paroxetina, han demostrado su unión de forma saturable y reversible a un lugar de unión asociado alostéricamente al mecanismo de recaptación de 5HT.
La determinación de este lugar de recaptación utilizando [3H]imipramina ha mostrado la presencia de una disminución, ausencia de modificación o bien de un aumento de los lugares de unión (Bmáx) plaquetarios en pacientes con dependencia de alcohol.
En el estudio de Suranyi-Cadotte et al se observó una disminución de los lugares de unión marcados con [3H]imipramina en plaqueta de 10 pacientes alcohólicos con consumo activo, 10 pacientes alcohólicos en abstinencia y 10 pacientes con riesgo de alcoholismo, mientras que en otro estudio realizado en 22 pacientes diagnosticados de dependencia de alcohol y con una abstinencia de 3-5 semanas se observó la existencia de una disminución de aproximadamente el 30% de la unión del radioligando [123I]ß-CIT a los transportadores de 5HT localizados en los núcleos del rafe.
De hecho, una disminución de la unión del radioligando al transportador de 5HT puede estar ocasionada por un aumento de las concentraciones de 5HT en la sinapsis o bien por una disminución del número o afinidad del transportador.
Ya que el incremento del turnover de 5HT observado en pacientes con dependencia de alcohol vuelve a condiciones basales en períodos de abstinencia y la densidad de los transportadores de 5HT en los núcleos basales se adapta lentamente a los cambios de las concentraciones sinápticas de 5HT, no parece probable que la disminución de la unión al transportador sea debida a un incremento de las concentraciones de 5HT, sino a una disminución de la densidad del transportador debido a los efectos tóxicos del consumo de alcohol.
En este último estudio no se observó una correlación entre la densidad de transportadores y la impulsividad, aunque sí con los niveles de ansiedad y depresión, por lo que la disminución en el número de transportadores podría ocasionar una mayor predisposición a la aparición de síntomas depresivos o de ansiedad en determinados momentos como en la intoxicación etílica crónica o en la abstinencia asociada a una desintoxicación.
En el estudio de Patkar et al, realizado en 29 pacientes con dependencia de alcohol según criterios del DSM-III-R y en 29 pacientes abstinentes, el aumento de los lugares de recaptación de 5HT es más evidente en el subgrupo de pacientes con alcoholismo tipo II de Cloninger (caracterizado por un inicio precoz, historia familiar, conducta impulsiva y una disminución de las concentraciones de 5HIAA), independientemente de la duración y gravedad del consumo.
Los autores sugieren además la posibilidad de que esta determinación constituya un marcador de rasgo de esta subpoblación, posibilidad apoyada por la mayor recaptación plaquetaria de 5HT descrita en familiares de alcohólicos.
Estudios realizados en cerebro post mortem de pacientes con dependencia de alcohol muestra también un aumento del número de transportadores marcados con [3H]imipramina en hipocampo.
Estudios recientes han identificado la existencia de una variante genómica del transportador de 5HT que disminuye la expresión del transportador, por lo que la determinación periférica del posible polimorfismo genético y del número de transportadores puede tener su importancia clínica en la detección precoz de poblaciones con alteraciones del transportador de la 5HT.
Sin embargo, es posible que ciertos procesos adaptativos unicamente ocurran en algunas areas cerebrales.
Por ejemplo, en otro reciente estudio se observó un aumento del número de lugares de recaptación o transportadores de 5HT en el rafe dorsal de 12 sujetos con dependencia de alcohol que presentaban el genotipo heterocigoto.
Ya que el transportador de 5HT presenta en el rafe dorsal una localización somatodendrítica, contribuyendo a la inhibición y sincronización del impulso neuronal, el aumento del número de transportadores observado aumentaría el impulso neuronal disminuyendo los mecanismos de inhibición del mismo.
La utilización de la [3H]paroxetina ha demostrado la existencia de un aumento o no modificación de estos lugares de unión en plaquetas de pacientes alcohólicos, así como una disminución de los lugares de unión marcados con [3H]paroxetina en hipocampo de cerebros post mortem de pacientes con dependencia de alcohol.
En el estudio de Daoust et al no se observan diferencias en los receptores plaquetarios de paroxetina entre alcohólicos y un grupo control, aunque tal como se indica anteriormente sí en la Vmáx, sugiriendo que estos 2 procesos podrían estar regulados de forma independiente.
Por el contrario, en el estudio de Mellerup et al realizado en 24 alcohólicos abstinentes y 18 controles se observa un aumento de los lugares de unión en el grupo de alcohólicos, principalmente en aquellos con una menor puntuación en la escala de Newcastle, apuntando la posibilidad de una mayor alteración del sistema serotonérgico en los pacientes con síntomas de depresión.
Resultados publicados por Arranz Martí et al muestran que el incremento del número de receptores plaquetarios de [3H]paroxetina observado en pacientes alcoholicos regresa a valores normales tras 2 semanas de abstinencia.
Estos resultados aparentemente contradictorios pueden explicarse por la inclusión en los estudios descritos de una población en estudio heterogénea.
De hecho, es posible que las modificaciones de la función serotonérgica observadas en estos pacientes sean secundarias a la presencia de ideación suicida, manifestada como agresividad y bajo control de impulsos, a un trastorno del estado del ánimo o a un trastorno de ansiedad, procesos con frecuencia presentes en los pacientes alcohólicos y asociados a un déficit de función serotonérgica, u obviamente a la dependencia alcohólica per se.
Por otra parte se ha sugerido que los pacientes con dependencia de alcohol presentan una disminución preexistente de las concentraciones de 5HT que ocasiona un agotamiento de la 5HT cerebral, por lo que el aumento del número de transportadores de 5HT marcados con [3H]imipramina o [3H]paroxetina podría reflejar una respuesta compensatoria a este déficit serotoninérgico.
Sin embargo, el incremento de las concentraciones cerebrales de 5HT producido por la inhibición de la recaptación no parece ser el mecanismo de acción neurofarmacológico por el que disminuye la ingesta de alcohol.
Estudios con animales de experimentación han demostrado que la administración de inhibidores de la recaptación de 5HT durante 3-21 días produce una disminución del número de receptores serotoninérgicos postsinápticos sin modificaciones en la afinidad de los mismos.
Estos resultados indican que la disminución de la ingesta de alcohol podría estar mediada por la regulación negativa de los receptores postsinápticos en respuesta a un aumento de 5HT.
La liberación de 5HT al espacio sináptico ocasiona la activación de diferentes receptores postsinápticos acoplados a distintos mecanismos intracelulares de señal.
La nueva clasificación de los receptores de 5HT, basada en datos estructurales (secuencia primaria de aminoácidos), operacionales (farmacológicos) y transduccionales (mecanismos de acoplamiento), reconoce 7 familias, 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6 y 5HT7.
En la actualidad se han identificado 5 subtipos
diferentes del receptor 5HT1:
5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E y 5HT1F,
todos ellos acoplados de forma inhibitoria al sistema del adenilato ciclasa/AMPc.
El receptor 5HT2, caracterizado por la activación de la hidrólisis de los fosfoinosítidos a través de la fosfolipasa C, y la producción de los segundos mensajeros inositol trifosfato y diacilglicerol, incluye en estos momentos los subtipos 5HT2A o receptor 5HT2A «clásico», el 5HT2B y el subtipo 5HT2C, que sustituye al receptor 5HT1C de la antigua clasificación.
El córtex cerebral y el hipocampo de ratas con preferencia por el alcohol contiene una mayor densidad de receptores 5HT1A que el de ratas sin preferencia por el alcohol. Asimismo se ha observado una menor unión del radioligando [3H]8-OH-DPAT a los autorreceptores 5HT1A en los núcleos del rafe dorsal y medial de las ratas con preferencia por el alcohol.
Estos resultados apoyan la existencia de una disminución de las neuronas serotoninérgicas en los núcleos del rafe, así como de un aumento compensatorio del número de receptores postsinápticos en las regiones corticales secundario a la menor inervación serotoninérgica.
En lo que respecta a estudios en humanos, se ha descrito una disminución de los receptores 5HT1A en cerebros post mortem.
Los receptores 5HT2 se localizan en diversas áreas cerebrales, principalmente en las regiones corticales, así como en la membrana de plaquetas.
Los receptores 5HT2 no muestran los mismos mecanismos de regulación que otros receptores; por ejemplo, aunque el tratamiento con antidepresivos, agonistas y antagonistas produce una disminución de su número, la destrucción de neuronas serotoninérgicas no ocasiona como cabría esperar un aumento compensatorio de su densidad.
Se ha sugerido que la ingesta aguda de alcohol podría producir un incremento de la capacidad funcional del receptor 5HT2A, mientras que la administración prolongada de alcohol ocasionaría una alteración en dicho receptor.
En base a esta hipótesis se ha demostrado en animal de experimentación la existencia de una disminución del número de receptores 5HT2A en diversas regiones corticales de ratas con ingesta crónica de alcohol, así como una disminución con la edad, del número de receptores en el grupo de ratas control, sugiriendo el posible empeoramiento del deterioro cognitivo asociado a la edad en pacientes con consumo crónico de alcohol.
Por otra parte, las ratas con preferencia por el alcohol muestran una disminución del 20-40% en la densidad de los receptores 5HT2 en diversas regiones cerebrales.
Otros autores concluyen que el consumo crónico de alcohol no modifica el número de receptores 5HT2A, aunque sí disminuye de forma dosis dependiente la hidrólisis del inositol fosfato en el cerebro de rata.
Por otra parte, la abstinencia de alcohol ocasiona una disminución compensatoria del número de receptores 5HT2A, determinados con el radioligando [125I]LSD, así como de la hidrólisis del fosfoinositol, sin modificación de la afinidad de los mismos. Respecto a otros subtipos de receptores 5HT2 se ha demostrado que la administración crónica de alcohol en animal de experimentación produce un aumento compensatorio del número de receptores 5HT2C asociado a un incremento de la hidrólisis de los fosfoinosítidos en diversas regiones cerebrales de ratas con preferencia por el alcohol, sugiriendo la participación de estos receptores en la vulnerabilidad genética a la dependencia de alcohol.
Estudios efectuados en pacientes con dependencia de alcohol muestran una alteración de la función del receptor 5HT2A plaquetario durante el período de abstinencia tal como demuestra la existencia de una disminución de la producción de monofosfato de inositol, procedente de la hidrólisis de fosfoinositol, asociada a la activación del receptor 5HT2A.
Estudios posteriores realizados por el mismo grupo muestran que esta alteración funcional constituye un marcador de estado y no de rasgo de los pacientes con alcoholismo tipo II de Cloninger en período de desintoxicación.
Resultados obtenidos por Arranz Martí et al
confirman la existencia de una disminución del número de receptores
5HT2A en plaquetas de pacientes alcoholicos tras 2 semanas de
abstinencia.
En otro estudio la respuesta del calcio intracelular a la estimulación con 5HT fue determinada en plaqueta de 16 pacientes en abstinencia de alcohol, no observándose diferencias entre las concentraciones de calcio basales y tras la estimulación y sugiriendo que la función del receptor 5HT2 no se encuentra alterada en los sujetos alcoholicos en abstinencia.
Sanna et al observaron que el alcohol inhibe la respuesta agonista del receptor 5HT2C a través de la activación de la proteinquinasa C, ya que ésta fosforila al receptor.
Por otra parte, la administración crónica de etanol disminuye las subunidades (Gq*/11*) de la proteína G75 e inhibe las proteínas Gp acopladas a la hidrólisis de los fosfoinosítidos.
Estos resultados indican que los cambios funcionales del receptor 5HT2 inducidos por el alcohol se normalizan tras un período de abstinencia.
Los receptores 5HT3 se encuentran asociados a canales iónicos y acoplados a un sistema de señal intracelular dependiente de la hidrólisis de los fosfoinosítidos.
La activación de estos receptores produce una rápida apertura del canal de transmembrana produciendo un aumento de la conductancia del Na+/K+ y un rápido aflujo de Ca2+ extracelular.
Estudios recientes realizados in vitro sugieren que el consumo de alcohol puede potenciar la apertura de los canales iónicos asociados al receptor 5HT3, mecanismo bloqueado por los fármacos con actividad antagonista de este receptor, como el ondansetrón.
De esta forma la administración de antagonistas del receptor 5HT3 disminuye la liberación dopaminérgica dependiente del alcohol en áreas como el núcleo acumbens y el tubérculo olfatorio, posiblemente disminuyendo al mismo tiempo los mecanismos de refuerzo asociados a la activación del sistema dopaminérgico-mesolímbico y secundarios al abuso de alcohol.
Estudios realizados en animal de experimentación a nivel molecular han demostrado la implicación del autorreceptor 5HT1B en el control de la ingesta de alcohol y en la agresividad.
Así, ratones sin el gen del receptor 5HT1B muestran un aumento de la conducta agresiva y un aumento del consumo espontáneo de alcohol y una menor sensibilidad al refuerzo por alcohol, pero no una aversión al alcohol.
En un reciente estudio efectuado en 640 finlandeses (166 alcoholicos con problemática legal, 261 familiares y 213 controles sanos) y en 418 individuos pertenecientes a una tribu de indios americanos con una elevada prevalencia de alcoholismo se observó un polimorfismo del gen HTR1B G861C localizado en el cromosoma 6q13-15 de los finlandeses diagnosticados de alcoholismo y de trastorno antisocial.
Este polimorfismo podría ser el responsable de una alteración de la expresión del receptor 5HT1B y, por tanto, de la función serotoninérgica.
Los resultados de este estudio demuestran la existencia de una modificación genética en la secuencia que codifica el receptor 5HT1B que predispone al alcoholismo con rasgos antisociales, sugieréndose que este receptor podría estar implicado en el control de la agresividad e impulsividad.
La región 6q13-15 mencionada con anterioridad parece contener diversos genes de interés como el del receptor de cannabis y los de los receptores 5HT1B y 5HT1E. Diversos autores han demostrado que el receptor 5HT1E no presenta ningún tipo de alteración funcional en el alcoholismo.
Durante los últimos años diversos estudios se han centrado en la determinación de 2 actividades enzimáticas, la adenilato ciclasa (AC) y la monoaminooxidasa (MAO), como posible indicador de predisposición al alcoholismo.
Por lo general la actividad de la AC tras la estimulación con agonistas de los receptores o directamente con fármacos que actúan sobre el nucleótido de guanina (Gs) que regula la unidad catalítica de la AC se encuentra disminuida en pacientes alcohólicos.
Esta observación genera la pregunta de si estas diferencias son el resultado de un consumo de alcohol excesivo y crónico o bien una característica de la población alcohólica.
Estudios sobre la actividad de la AC plaquetaria en alcohólicos también han demostrado que no existe una correlación entre la actividad AC y la actividad MAO plaquetaria, sugiriendo que si la actividad de la AC constituye un marcador de rasgo del alcoholismo identifica un subgrupo diferente de pacientes alcohólicos que aquel identificado por una actividad disminuida de la MAO.
Asimismo, los pacientes alcohólicos con una abstinencia superior a los 12 meses también muestran una disminución de la actividad de la AC en comparación con el grupo control.
En un estudio posterior efectuado por el mismo grupo se estudió la transmisión familiar de la actividad de la AC plaquetaria en una muestra de 115 individuos pertenecientes a 14 familias con 2-3 generaciones.
El análisis de la actividad de la AC plaquetaria tanto basal como tras estimulación demostró la existencia de una transmisión familiar del tipo mendeliana codominante. En un reciente estudio realizado en 51 pacientes alcohólicos y 54 controles se observó una disminución de la actividad de la AC tanto basal como tras estimulación en los pacientes alcohólicos, sin observarse diferencias entre los subtipos de Cloninger. Asimismo, la densidad relativa de Gs* y de Gi* no estaba correlacionada con la actividad de la AC, sugiriendo que las diferencias en la actividad de la AC pueden reflejar diferencias cualitativas o cuantitativas en las unidades catalíticas de la AC.
Por otra parte se ha sugerido que una modificación en el contenido de proteína G de la membrana celular puede producir diferencias en la actividad basal o estimulada de la AC.
En este sentido, estudios previos han demostrado niveles aumentados de Gi* y una ligera disminución de los niveles de Gs* en los linfocitos de pacientes alcohólicos con una abstinencia de 20 y 40 días, así como una correlación entre el contenido de proteína G y la actividad de la AC.
Esta última observación no concuerda con los resultados del estudio de Parsian et al, en el que no se observó una correlación entre proteínas G y la actividad de la AC en plaquetas de pacientes alcohólicos.
Esta discrepancia puede deberse a las diferentes características fisiológicas de las plaquetas y los linfocitos, ya que a diferencia de las plaquetas los linfocitos tienen capacidad de síntesis proteica.
En el estudio de Waltman et al la actividad disminuida de la AC no vuelve a valores normales tras un período de abstinencia tal como demuestra una menor actividad de la AC a los 40 días de abstinencia que en los estadios iniciales y sugiriendo la posibilidad de que la actividad de la AC sea un marcador de rasgo.
Sin embargo, otros estudios han demostrado una normalización de la actividad de la AC tras 12-20 meses de abstinencia.
Otro marcador de rasgo propuesto para diferenciar entre los subtipos I y II de Cloninger es la actividad de la MAO plaquetaria.
Diversos estudios han demostrado una disminución de la actividad de la MAO plaquetaria en los pacientes con el subtipo II.
En el estudio de Parsian et al no se observó una correlación entre la actividad de la AC y la de la MAO, por lo que ambas determinaciones pueden constituir marcadores independientes y estar en relación con características no incluidas en los criterios del alcoholismo tipos I y II.
A la vista de los resultados son evidentes los esfuerzos realizados para obtener un buen marcador de función serotoninérgica en la dependencia de alcohol.
La heterogeneidad de las poblaciones estudiadas y la presencia de patología psiquiátrica comórbida en la que también exista una alteración de la función serotoninérgica son los principales problemas encontrados para validar un marcador biológico asociado al alcoholismo.
La glándula pineal es un órgano situado en el cerebro, con una ubicación y características funcionales que varían en relación con la especie y su grado evolutivo. La pineal humana tiene una localización de tipo profundo, y se encuentra adosada al techo del tercer ventrículo, mientras que la de la rata es de tipo superficial y está situada debajo del cráneo.
Su función evidencia una evolución filogenética y se comporta como una estructura fotosensible en peces, anfibios y aves, y como un órgano neuroendocrino en mamíferos.
En este último caso una señal nerviosa procedente de la retina, a través de una vía aferente noradrenérgica, regula la producción y liberación de la melatonina, la hormona pineal producto del metabolismo del triptófano.
La biosíntesis de melatonina presenta un ritmo de naturaleza circadiana, siendo máxima durante la fase de oscuridad y mínima en presencia de luz.
De esta forma la hormona es responsable de la adaptación circadiana y estacional de toda una serie de procesos fisiológicos, como por ejemplo la actividad reproductora. Existen, además, toda una serie de evidencias experimentales que conducen a considerar la glándula pineal como un punto de integración de señales nerviosas y endocrinas y, por tanto, un excelente modelo donde estudiar los mecanismos celulares involucrados en tales procesos.
La glándula pineal es un órgano impar con forma de cono. En la especie humana está situada en la región de la comisura posterior y ocupa la depresión que existe entre los tubérculos cuadrigéminos del mesencéfalo.
En la rata presenta una localización superficial, consecuencia de la migración en sentido dorsocaudal de las células pineales durante el desarrollo embrionario.
En el encéfalo la pineal ocupa un espacio delimitado rostralmente por el ángulo que forman la corteza cerebral retroesplenial y estriada de cada hemisferio, y dorsalmente por los lóbulos 4 y 5 del cerebelo.
La glándula se encuentra recubierta por la piamadre y conectada al diencéfalo mediante un pedúnculo constituido por vasos sanguíneos, fibras nerviosas y tejido conectivo.
Las fibras nerviosas simpáticas procedentes del ganglio cervical superior constituyen, sin duda, la inervación principal de la glándula.
Forman parte de una vía multisináptica con origen en la retina y que conduce hasta la pineal la información lumínica procesada bajo la forma de impulsos nerviosos, siendo, por tanto, responsable del ritmo circadiano de la biosíntesis y liberación de melatonina.
Las conexiones neurales entre la retina y la pineal son similares en todos los mamíferos, incluida la especie humana.
Los impulsos nerviosos generados en las células fotorreceptoras de la retina son enviados hacia el hipotálamo anterior mediante un haz de fibras que constituyen el tracto retinohipotalámico.
En lo referente al quiasma óptico, estas fibras se separan del tracto óptico principal para dirigirse al núcleo supraquiasmático del hipotálamo anterior (NSQ), donde se inicia una vía multisináptica que hace escala en el núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV) y en la columna intermediolateral de la médula espinal torácica. Desde este núcleo espinal parten los axones preganglionares que proyectan hacia el ganglio cervical superior (GCS), cuyas fibras posganglionares alcanzan la glándula pineal.
Los terminales simpáticos liberan el neurotransmisor (noradrenalina [NA]) hacia el espacio intercelular sin llegar a establecer verdaderos contactos sinápticos con los pinealocitos.
En diversas especies de roedores se han descrito conexiones de naturaleza neuronal entre ciertas regiones del sistema nervioso central (SNC) y la glándula pineal, lo que ha venido a denominarse inervación central o pinealopetal.
En su mayoría, estas vías tienen su origen en núcleos del hipotálamo e implican a neurotransmisores clásicos, como serotonina, acetilcolina y dopamina, o péptidos como la arginina vasopresina, vasotocina, hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), NPY, somatostatina y TRH.
El principal producto de secreción sintetizado por la glándula pineal es la melatonina (N-acetil-5 metoxitriptamina), hormona de naturaleza metoxiindólica derivada del triptófano.
No obstante, las células pineales secretan otras indolaminas producidas como consecuencia del metabolismo indólico en la glándula.
De esta forma, se ha observado que la serotonina (5HT), cuya concentración en la glándula pineal excede a la de cualquier otro órgano corporal, no es un mero intermediario en la biosíntesis de melatonina.
La 5HT presenta variaciones circadianas en la mayoría de las especies, con valores más elevados durante las horas de luz y menores durante las horas de oscuridad, probablemente como resultado de cambios en su tasa de metabolización.
Algunos autores han demostrado que la glándula pineal es capaz de secretar 5HT en respuesta a una estimulación con NA, efecto mediado por receptores α1-adrenérgicos, sugiriéndose un posible papel regulador de la 5HT sobre la respuesta del pinealocito a la NA.
La 5HT, además de ser transformada a melatonina, puede ser metabolizada a 5-hidroxitriptamina o a 5-metoxitriptofol, que es secretado a la circulación de acuerdo con un patrón circadiano.
De ambos compuestos se ha sugerido una hipotética actividad endocrina, aunque su función hormonal aún no ha sido aclarada.
Además, en la glándula pineal han sido aislados una serie de péptidos, entre los que destaca la arginina vasotocina (AVT) con una importante actividad sobre las funciones reproductivas y con una estructura similar a la vasopresina y oxitocina, también identificadas en la pineal.
La ruta de síntesis de toda la serie de hidroxi y metoxiindoles en la glándula pineal, tales como la serotonina y la propia melatonina, ha sido extensamente estudiada y descrita por varios autores.
El primer paso en la biosíntesis de melatonina es la captación de su precursor, el triptófano, desde el torrente circulatorio.
Este proceso se lleva a cabo en contra de un gradiente de concentración. El triptófano es hidroxilado en la posición 5 del anillo indólico, reacción catalizada por la enzima triptófano hidroxilasa (TPH, E.C.1.14.3.b).
El 5-hidroxitriptófano formado es rápidamente transformado a 5HT mediante una descarboxilación llevada a cabo por la enzima L-aminoácido-aromático descarboxilasa (E.C.4.1.1.28).
La 5HT sufre una reacción de N-acetilación en su extremo amino catalizada por la enzima serotonina-N-acetil transferasa (SNAT; E.C.2.3.1.87), originando la 5-hidroxi-N-acetil serotonina (NAS), siendo éste el paso limitante en la biosíntesis de melatonina. La SNAT presenta diferencias cinéticas y estructurales con la arilamina-N-acetil transferasa (NAT) existente en tejidos, como el hígado, sangre o la propia pineal.
La NAT pineal no acetila indolaminas, su actividad no es inducible por la noradrenalina (NA) y puede ser separada de la SNAT por HPLC.
Finalmente la NAS es transformada en melatonina mediante una reacción de metilación del grupo hidroxilo situado en la posición 5 del anillo indólico, paso catalizado por la enzima hidroxindol-O-metil-transferasa (HIOMT, E.C.2.1.1.4).
Teniendo en cuenta que la biosíntesis de melatonina pineal está regulada por el fotoperíodo, no es de extrañar que, tanto las actividades enzimáticas como los productos de las reacciones que catalizan, sufran variaciones circadianas.
En todas las especies estudiadas, tanto de actividad diurna como nocturna, la producción y secreción de melatonina es mínima durante el día y se incrementa de forma brusca durante las horas de oscuridad.
La sincronización entre la biosíntesis de la hormona y el ciclo luz-oscuridad ambiental se realiza fundamentalmente a través de la inervación periférica simpática.
El peso específico de dicha vía neural sobre el control circadiano del metabolismo pineal ha sido puesto de manifiesto por diversos autores.
Así, se ha descrito un incremento nocturno en la concentración de NA liberada desde los terminales simpáticos durante la fase oscura del ciclo, una pérdida del ritmo circadiano en la actividad SNAT y valores de melatonina pineal tras la ablación de la ruta neural que se inicia en la retina, o la evocación del mismo mediante la estimulación eléctrica de las neuronas del GCS.
Durante la noche, el NSQ envía una señal nerviosa a la glándula pineal a través de la vía que, tras hacer sinapsis en el GCS, alcanza la glándula mediante las neuronas posglanglionares simpáticas, que descargan NA de forma masiva en las cercanías de las células pineales.
El aumento en la liberación de NA durante las horas de oscuridad se ha confirmado recientemente a través de la monitorización de las concentraciones del neurotransmisor mediante técnicas de microdiálisis.
El incremento en los valores nocturnos de NA en la glándula pineal conduce a un aumento en la expresión y actividad de la SNAT, y a una elevación en la síntesis y liberación de melatonina hacia la mitad de la fase oscura.
Consecuencia de ello es que la 5HT, sustrato de la SNAT, presenta un marcado ritmo circadiano, con valores máximos durante la fase de luz, que descienden bruscamente durante la noche.
Quizá como forma de paliar este déficit, la TPH, enzima limitante en la biosíntesis de la 5HT, también incrementa su actividad durante la fase oscura, reduciendo de igual forma las concentraciones nocturnas de triptófano.
Aunque existen evidencias de una activación noradrenérgica de la HIOMT34,35 , y los primeros estudios demostraron la existencia de un ritmo circadiano en la actividad de la enzima similar al de la SNAT, intentos más recientes emprendidos por otros laboratorios con el objeto de confirmar este resultado han sido infructuosos.
Sin embargo, Gauer en 1996 describió una variación rítmica en los niveles del ARNm de la enzima, que el autor atribuye a un reloj interno de la pineal, ya que dicho ritmo persiste en animales mantenidos en oscuridad continua.
El ciclo luz-oscuridad también afecta a la expresión de los receptores de NA presentes en el pinealocito.
En este sentido, se ha descrito un ritmo circadiano en valores de ARNm de los receptores β 1 y α 1-adrenérgicos, con máximos hacia la mitad de la fase oscura, coincidiendo con los valores más elevados de unión para el receptor β 1.
Durante el día, las señales nerviosas procedentes de la retina alcanzan el NSQ a través del tracto retinohipotalámico y deprimen su actividad, disminuyendo de esta forma la producción y liberación de melatonina hasta las concentraciones basales.
La NA liberada desde los terminales simpáticos interacciona con los receptores α y β -adrenérgicos situados en la membrana del pinealocito.
Los mecanismos de transducción de la señal noradrenérgica presentes en las células pineales son esencialmente idénticos a los observados en otras áreas del sistema nervioso, como el hipotálamo y la corteza.
La estimulación del receptor β se traduce en una activación de la adenilato ciclasa (AC), a la que se encuentra acoplado mediante una proteína fijadora de nucleótidos de guanina (proteína Gs).
Ello conduce a un rápido incremento, de unas 60 a 100 veces, en los valores intracelulares de AMPc producido por la AC a partir de ATP.
Sin embargo, la máxima respuesta se produce cuando la NA interactúa simultáneamente con los receptores α -adrenérgicos.
Aunque la estimulación aislada del receptor α no tiene efecto alguno sobre los valores basales de AMPc, potencia de forma sinérgica la producción de este segundo mensajero inducida por el receptor β (sinergismo α -β ).
Estudios farmacológicos realizados en este sentido indican que el receptor implicado pertenece al subtipo α 1, que se encuentra acoplado mediante una proteína G a la enzima fosfatidilinositol fosfodiesterasa (fosfolipasa C, PLC).
De esta forma la activación de dicho receptor induce la hidrólisis del fosfatidilinositol 1,4,5-trifosfato (PIP2) a inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG).
Mediante el IP3 formado, la NA incrementa la concentración intracelular de calcio ([Ca+2 ]i) a través de la movilización de los reservorios citoplasmáticos de este ion, que conduce a una traslocación hacia la membrana plasmática y posterior activación de la proteína cinasa dependiente de calcio [Ca+2 ] (proteína cinasa C [PKC]).
Sin embargo, en el aumento de la [Ca+2 ]i inducido por la NA también está involucrada la entrada de Ca+2 desde el medio externo.
Este flujo de Ca+2 desde el medio extracelular se lleva a cabo a través de canales de membrana cuya señal de apertura es precisamente el aumento en la [Ca+2 ]i debida a la movilización de los reservorios intracelulares del ion por el IP3.
Se trata de un fenómeno denominado mecanismo de entrada capacitativa de Ca+2 que conecta la vía de los inositoles fosfato con la entrada de Ca+2 mediada por la activación del receptor α 1-adrenérgico.
De esta manera, la corriente de entrada de Ca+2 , caracterizada electrofisiológicamente como ICRAC (calcium release-activated calcium current), se produce con posterioridad a la liberación de Ca+2 desde los almacenes intracelulares, y su función principal es amplificar la duración de la señal de Ca+2 en respuestas tónicas y mantenidas, como la biosíntesis de una hormona.
En pinealocitos de aves también se han obtenido pruebas de la existencia de corrientes capacitativas de Ca+2 evocadas por el vaciamiento de los reservorios intracelulares de este ion.
Toda una serie de evidencias experimentales señalan a la PKC como la responsable, en último término, del sinergismo α 1-β .
En este sentido cabría señalar que: a) el incremento en la [Ca+2 ]i es estímulo suficiente para la activación de la enzima, y b) la potenciación de la respuesta a la estimulación β -adrenérgica puede ser simulada incubando las células pineales con isoproterenol (ISO, agonista β -adrenérgico) junto con agentes ionóforos que elevan el [Ca+2 ]i, o junto con activadores directos de la PKC, como los ésteres del forbol y diacilgliceroles sintéticos.
Los mecanismos que subyacen en tal potenciación aún no han sido aclarados. Aunque en membranas obtenidas a partir de plaquetas humanas se ha descrito una supresión del efecto inhibitorio de las proteínas Gi sobre la AC tras su fosforilación por la PKC, este fenómeno ha sido descartado en pinealocitos, y se ha sugerido una fosforilación directa sobre la proteínas Gs o la propia AC.
Por otro lado, la interacción de la NA con los receptores α 1 y β -adrenérgicos, provoca una hiperpolarización en el pinealocito.
Este efecto es debido a una corriente de salida de potasio a través de canales dependientes de Ca+2.
La inducción de esta corriente está provocada por el aumento de la [Ca+2 ]i mediado por el receptor α 1, siendo además potenciada por la estimulación simultánea del receptor β .
El significado fisiológico de esta hiperpolarización podría residir en favorecer la entrada de Ca+2 desde el medio externo gracias al aumento en el gradiente eléctrico provocado por dicho fenómeno.
Las células pineales poseen además canales de Ca+2 dependientes de voltaje, cuya apertura incrementa la [Ca+2 ]i al permitir su entrada desde el medio externo.
Estos canales pueden ser activados despolarizando la membrana del pinealocito con K+ , efecto que es inhibido por el nifedipino, lo que prueba que se trata de canales de Ca+2 dependientes de voltaje del tipo L.
La elevación en los valores intracelulares de AMPc se traduce en la activación de la proteína cinasa dependiente de AMPc (proteína cinasa A [PKA]).
La PKA a través de reacciones de fosforilación incrementa la actividad enzimática de la SNAT induciendo la transcripción del gen que la codifica y la posterior traducción del ARNm formado, además de estabilizar directamente la propia proteína una vez formada.
De esta forma el sinergismo existente entre los receptores α 1 y β -adrenérgicos sobre la señal de AMPc también se hace patente en la actividad SNAT que, tanto in vivo como in vitro, alcanza sus valores máximos tras la estimulación simultánea de ambos receptores.
Además de valores elevados de AMPc, la activación de la SNAT necesita de la hiperpolarización del pinealocito producida por la NA.
El incremento en la actividad SNAT mediado por el AMPc requiere como primer paso el aumento en su expresión génica.
Prueba de ello es que alcanzar la máxima actividad enzimática requiere de 5-6 hs de estimulación con NA o agonistas β -adrenérgicos, siendo este efecto bloqueado por inhibidores de la transcripción como la actinomicina D.
Las subunidades catalíticas de la PKA, activada por el AMPc, se traslocan al núcleo celular, donde fosforilan los residuos de serina de un factor de transcripción denominado CREB (cAMP responsive element binding protein).
La forma fosforilada del CREB (p-CREB) regula la transcripción de los genes CRE (cAMP responsive element) y CREM (cAMP-responsive element modulator).
La interacción del p-CREB con el CRE conduce a un aumento en la transcripción del gen de la SNAT.
La posterior traducción del ARNm formado y la
estabilización de la enzima, ambos procesos favorecidos directamente por la PKA,
se traduce en el incremento nocturno en la actividad SNAT y, en consecuencia, en
la biosíntesis de melatonina.
De forma simultánea, la interacción del p-CREB con el gen CREM induce la
expresión y síntesis
del factor de transcripción ICER (inducible cAMP early repressor), que es un potente represor de los genes inducibles por AMPc, uniéndose con una afinidad muy elevada a la secuencia CRE.
El ICER ejerce efectos de carácter inhibitorio, reprimiendo tanto la expresión de la SNAT como su propia transcripción.
La importancia del papel que desempeña el ICER en el declive que experimentan tanto la cantidad como la actividad SNAT hacia el final de la fase oscura ha sido bien establecida.
En primer lugar, su transcripción está regulada por la inervación noradrenérgica procedente del ganglio cervical superior.
En segundo lugar, la expresión del ICER presenta un claro ritmo circadiano muy similar al de la SNAT, con un máximo entre las 4-6 hs previas al inicio de la fase luminosa del ciclo luz-oscuridad.
En tercer lugar, la ausencia del dominio de fosforilación aminoterminal en el ARNm del ICER pone en evidencia la inexistencia de un proceso de regulación postranscripcional y relaciona directamente su grado de expresión con su actividad. Por último, hacia el final de la fase oscura, el ICER inhibe su propia transcripción, siendo imposible su inducción en presencia de luz, tanto in vivo como in vitro.
Aunque es evidente el papel del promotor CRE referente a la regulación de la expresión de la SNAT, recientemente se ha descubierto un nuevo promotor denominado CCAAT, que es activado por miembros de una familia de proteínas denominada CATBP.
El CCAAT actuaría de forma combinada con el CRE en la inducción transcripcional de la enzima.
Hacia el final de la fase oscura del ciclo, la brusca disminución en la actividad SNAT se produce de forma simultánea con el declive en la cantidad de la enzima y su ARNm. Ello sugiere que, además de la inhibición en su expresión, debe existir algún mecanismo postranscripcional de inactivación rápida de la enzima.
En este sentido Gastel et al han demostrado que la elevación nocturna en la actividad y cantidad de la SNAT puede ser impedida de forma inmediata tras el bloqueo de la señal neural procedente del GCS mediante una exposición corta a la luz o tras 15 min de la administración de propranolol, un antagonista β -adrenérgico.
In vitro, el efecto del propranolol es bloqueado por la presencia del dibutiril-AMPc o inhibidores de la proteólisis.
Estos datos evidencian una regulación rápida ejercida por el AMPc sobre la SNAT, e impiden las reacciones de proteólisis y favorecen, de este modo, la estabilidad de la enzima.
En ausencia de luz, este mecanismo actuaría de forma complementaria con la inducción transcripcional de la enzima mediada por el AMPc.
Al finalizar la fase nocturna del ciclo, el efecto represor del ICER junto con la proteólisis de la enzima, activada tras la caída de los valores de AMPc (debido al descenso en la descarga de NA), serían los elementos responsables en la disminución de la SNAT hasta sus valores basales diurnos.
Por último, en experimentos realizados in vitro se ha podido constatar la existencia de un mecanismo de retroalimentación negativa ejercido por la PKC sobre la ruta de segundos mensajeros asociada al receptor α 1-adrenérgico.
En este sentido, una exposición previa de las células pineales a ésteres del forbol, ejerce un efecto inhibitorio sobre la hidrólisis de PIP2 y la entrada de Ca+2 producidos tras la estimulación con NA o fenilefrina (PHE, agonista α 1-adrenérgico).
Tal y como se ha descrito hasta el momento, la biosíntesis de la melatonina se encuentra controlada principalmente por la inervación periférica noradrenérgica.
Sin embargo, se sabe que la melatonina regula la fisiología del resto del sistema endocrino y es la responsable de sus adaptaciones circadianas y estacionales en relación con el fotoperíodo.
No es de extrañar, por tanto, que los valores de hormonas circulantes modifiquen a su vez la síntesis de la hormona pineal.
Ello le confiere un doble carácter de a) transductor neuroendocrino, transformando una señal nerviosa constituida por la liberación de NA en otra endocrina mediante la síntesis de melatonina, y b) de transductor endocrino-endocrino, detectando cambios en la secreción de diversas hormonas que modifican la producción de melatonina. Especial atención merecen los esteroides gonadales debido a la fuerte influencia de la melatonina sobre la fisiología de la reproducción, actuando sobre el eje hipotálamo-adenohipofisario-gonadal de un modo generalmente inhibitorio.
De la misma manera, las hormonas sexuales regulan las concentraciones circulantes de melatonina, actuando directamente sobre la pineal o modificando diversos aspectos funcionales de la vía neural que la inerva.
Los cambios en los valores séricos de melatonina durante el ciclo del estro en la rata hembra constituyen un buen ejemplo de tales efectos.
Resultados obtenidos en laboratorios, así como los aportados por diversos autores, señalan a las hormonas ováricas, estradiol (E2) y progesterona (Pg), como potentes agentes reguladores del metabolismo pineal.
La presencia de receptores para hormonas ováricas ha sido ampliamente documentada desde la década de los setenta en estudios realizados por Cardinali. Mediante ensayos de unión empleando E2 y Pg marcadas con tritio, se identificaron receptores para ambas hormonas que presentaban una cinética de activación con características similares a las observadas en otros tejidos, tales como el útero u ovario. Por otra parte, un estudio reciente ha demostrado la presencia en la glándula pineal del ARNm correspondiente al subtipo β del receptor de estrógenos (RE).
Las variaciones más bruscas que afectan al metabolismo pineal durante el ciclo ovárico suceden durante la fase de proestro de la rata, momento en el que las concentraciones plasmáticas de E2 y Pg son máximas.
Varios autores han descrito una disminución en los niveles nocturnos de melatonina pineal, así como en su excreción urinaria durante esta fase.
También se ha encontrado un descenso en la actividad de la SNAT pineal en las primeras horas de la noche del proestro, así como un descenso en la cantidad de serotonina y en la actividad HIOMT.
En relación a la HIOMT, Morton y Forbes han aportado evidencias de una inhibición competitiva de la misma ejercida por el E2 y Pg a concentraciones que se encuentran dentro del rango fisiológico; asimismo, durante esta fase disminuye el contenido de fosfolípidos, proteínas, arginina vasopresina (AVP) y de péptido vasointestinal (VIP). También se ha encontrado una reducción en la actividad AC y contenido de AMPc en glándulas obtenidas de ratas en proestro e incubadas in vitro con NA.
En sintonía con estos resultados, en nuestro laboratorio hemos observado que la estimulación in vitro de receptor α1-adrenérgico es incapaz de potenciar la respuesta β en pinealocitos procedentes de ratas hembras en fase de proestro.
Con el objeto de confirmar si los efectos anteriormente descritos están mediados por los esteroides ováricos, se han estudiado las consecuencias de su eliminación mediante ovariectomía bilateral (OVX) y su posterior reposición en forma de implantes subcutáneos o inyecciones de E2 y Pg.
La OVX afecta a la glándula pineal desde un punto de vista morfológico y funcional. Esta manipulación quirúrgica produce un incremento en el peso de la glándula , así como claras evidencias de hipertrofia.
Los cambios en la bioquímica pineal que acompañan a la OVX son diversos y señalan, al igual que las evidencias reseñadas en el apartado anterior, hacia una regulación de carácter inhibitorio ejercida por las hormonas ováricas.
Tras la OVX se produce un incremento en la producción nocturna de melatonina , en la actividad SNAT, en la actividad HIOMT, en el contenido de fosfolípidos, en la actividad AC en respuesta a la estimulación con NA, y en los valores de AMPc producidos en respuesta a la estimulación α 1-β -adrenérgica.
Utilizando otra estrategia experimental, en nuestro laboratorio hemos abordado el estudio de la regulación esteroidea de la función pineal antagonizando químicamente las acciones del E2 y Pg, y observando posteriormente su efecto sobre la respuesta del pinealocito a la estimulación adrenérgica.
Con este fin se cuantificaron los valores de AMPc producidos tras la estimulación adrenérgica de células pineales procedentes de ratas hembra en proestro tratadas con el antiestrógeno tamoxifeno (Tx) y el antiprogestágeno RU486.
Los resultados obtenidos evidenciaron que la administración de Tx o RU486 incrementó la respuesta β o α 1-β -adrenérgica, existiendo potenciación α 1-β únicamente cuando se antagonizó la acción de ambas hormonas ováricascon la combinación Tx + RU486.
Con respecto a los efectos producidos tras la administración de E2 y Pg a animales OVX, los datos aportados por diferentes autores son contradictorios debido a las diferencias en las dosis y pautas de tratamiento utilizadas.
La administración de E2 abole la hipertrofia producida por la OVX, reduce los valores nocturnos de melatonina y actividad HIOMT, y reduce la actividad SNAT incrementada tras la OVX.
El tratamiento con E2 de ratas OVX bloquea el incremento en los valores de melatonina y serotonina pineal inducidos por la administración de ISO, así como los valores séricos de melatonina y la excreción urinaria de su principal metabolito, la 6-sulfatoximelatonina, tras el mismo tratamiento.
Asimismo, el estrógeno administrado in vivo inhibe la activación de la AC y el aumento en las concentraciones de AMPc en pineales estimuladas in vitro con NA. Por último, cabe reseñar que se han aportado datos referidos a una reducción en la densidad de receptores α 1 y β adrenérgicos en la glándula pineal tras la administración de E2 a ratas OVX.
En cuanto al papel que desempeña la progesterona, existen evidencias de que podría ejercer un efecto modulador de carácter inhibitorio sobre el metabolismo pineal.
En esta dirección apuntan la disminución en la producción de melatonina en ratas OVX tratadas con Pg o con E2 + Pg, así como el bloqueo en la síntesis de serotonina y melatonina inducido por la administración de ISO a animales OVX e inyectados con el esteroide.
Sin embargo, datos recientes señalan que, al menos durante la etapa peripuberal, la Pg parece no tener efecto alguno sobre la función pineal.
Los resultados previos aportados por diversos autores, permitieron plantear la hipótesis de que, en ratas ciclantes, la reducción en el pico nocturno de melatonina observada durante la fase de proestro podría ser la consecuencia de una acción reguladora de carácter inhibitorio sobre el metabolismo pineal ejercida por los esteroides ováricos, y realizada, entre otros mecanismos, a través de la regulación directa de la sensibilidad del pinealocito a la estimulación adrenérgica.
Con el fin de verificar la veracidad de esta hipótesis, Hernández Díaz et al procedieron a la incubación de células pineales, procedentes de ratas OVX, en presencia de concentraciones fisiológicas de E2, estudiando el efecto de tal exposición sobre varias respuestas del pinealocito a la estimulación con agonistas noradrenérgicos.
Observaron que el tratamiento directo con E2 provoca una disminución en la biosíntesis y liberación de melatonina inducidas por la estimulación β o α 1 + β -adrenérgica.
Este efecto es debido a que el estrógeno provoca una disminución tanto en la acumulación de AMPc como en la hidrólisis de fosfatidilinositol, que se producen en respuesta a la activación de los receptores β - y α 1-adrenérgicos respectivamente. Además, encontraron que la incubación con E2 disminuye sensiblemente el incremento en la [Ca+2 ]i inducido por la estimulación del receptor α 1-adrenérgico o por una despolarización con potasio.
Por otro lado, la atenuación de la respuesta β -adrenérgica ejercida por el estradiol involucra un mecanismo anterior a la activación de la AC, y que es independiente de modificaciones en la expresión de proteínas G.
Prueba de ello es que la acumulación de AMPc provocada por la estimulación directa de la AC con forskolina, o por la incubación de las células con toxina colérica, no se ven afectadas por la presencia de estradiol en el medio de cultivo.
De forma alternativa, el estradiol podría regular la expresión de los receptores adrenérgicos, o bien sus mecanismos de acoplamiento con la AC o la proteína G.
Los resultados obtenidos por Hernández Díaz et al indican que la modulación de la respuesta de los receptores adrenérgicos producida por el estrógeno se lleva a cabo a través de un mecanismo de naturaleza genómica.
En este sentido, identificaron la presencia de los subtipos α y β del receptor de estradiol en las células pineales.
Además, observaron que el efecto ejercido por el estrógeno precisa de una latencia de 48 hs, y que es necesario el acceso de la hormona al interior del pinealocito, puesto que la regulación de la sensibilidad de las células pineales a la estimulación adrenérgica no se reproduce cuando se bloquea el paso del E2 a través de la membrana plasmática mediante su acoplamiento a albúmina bovina.
Tal y como demuestran las evidencias descritas hasta el momento, las hormonas ováricas son capaces de modular la sensibilidad del pinealocito a la estimulación noradrenérgica.
Sin embargo, se ha demostrado la existencia de una regulación mutua entre la NE y los esteroides sexuales.
En este sentido, una serie de evidencias experimentales aportadas por Cardinali indican que la NE liberada desde los terminales simpáticos modula la cinética del RE. Según el modelo clásico aceptado como mecanismo de acción del E2, la hormona, una vez que atraviesa la membrana plasmática, interacciona con sus receptores citoplasmáticos, dando origen a un complejo estrógeno-receptor que posteriormente se dirige al núcleo donde ejerce sus efectos mediante la interacción con las secuencias específicas de ADN.
En glándulas pineales privadas de la presencia de NE debido a la degeneración de los terminales noradrenérgicos provocada por la GCSx, se ha observado una disminución en la cantidad del RE presente tanto en citoplasma como en el núcleo, así como una inhibición de la síntesis de proteínas inducida por el E2.
Este efecto es revertido por la administración de NE a animales ganglionectomizados. Además, mediante estudios realizados utilizando agonistas y antagonistas de los receptores adrenérgicos, se ha probado que es precisamente el receptor β el principal involucrado en la modulación de la sensibilidad de la glándula pineal a la acción de los estrógenos.
Así, la administración de propranolol, un antagonista β -adrenérgico, bloquea totalmente el paso del RE desde el citoplasma hacia el núcleo del pinealocito.
Las hormonas esteroideas ejercen sus efectos neuromoduladores sobre el sistema nervioso a través de mecanismos que implican acciones tanto a nivel presináptico, regulando los procesos de biosíntesis y liberación de neurotransmisores, como postsinápticamente, modificando la sensibilidad de las células nerviosas a los mismos. Este último tipo de efectos comprenden acciones sobre el número y/o estado de activación de los receptores neuronales, así como sobre los sistemas intracelulares de transducción de las distintas señales nerviosas.
La neurotransmisión noradrenérgica se ofrece como un excelente modelo para el estudio de las modificaciones ejercidas por los esteroides sobre la respuesta a los neurotransmisores.
Se trata de un sistema ampliamente estudiado, donde se han caracterizado los tipos de receptores implicados, los distintos mecanismos de señalización intracelular asociados a los mismos y los procesos de intercomunicación entre ellos.
Por otro lado, numerosas evidencias experimentales indican que los valores circulantes de hormonas ováricas modulan el funcionamiento de los circuitos noradrenérgicos cerebrales pre y postsinápticamente, y que están implicados en la fisiología reproductiva.
Para abordar el estudio a escala celular de los mecanismos que subyacen en tales efectos, el pinealocito se ofrece como un buen modelo puesto que: a) una vez dispersas, las células pineales constituyen una preparación postsináptica pura; b) dispone de un sistema de transducción noradrenérgico con características idénticas a las observadas en otros lugares del sistema nervioso, tales como hipotálamo y corteza; c) dispone de receptores intracelulares para E2 y Pg; d) se han aportado pruebas de que la biosíntesis y liberación de melatonina pineal se encuentra regulada por las hormonas ováricas, y e) existen evidencias de que tales acciones pueden ser ejercidas a escala postsináptica mediante la modulación de la respuesta del pinealocito a la estimulación noradrenérgica.
Se está iniciando la era farmacológica del tratamiento patogénico de la enfermedad de Alzheimer (EA), el gran problema bio-médico-psicosocial que la humanidad ha de resolver.
El creciente conocimiento de su genética, biología y bioquímica, así como la progresiva precisión diagnóstica en fases muy iniciales están permitiendo desarrollar ensayos clínicos con agentes que tratan de retrasar la aparición de los primeros síntomas, demorar o detener su progresión.
Una de estas esperanzadoras estrategias puede ser la terapéutica hormonal sustitutiva (THS) con administración de estrógenos a mujeres posmenopáusicas.
El hecho de que éstas vivan por regla general el último tercio de su existencia en situación de deficiencia estrogénica puede explicar la mayor prevalencia e incidencia de la enfermedad en el sexo femenino.
No son todavía concluyentes las diferencias neuropatológicas, clínicas, historia natural y respuesta a fármacos entre mujeres y varones, aunque sí parece demostrado que ser portador de uno o dos alelos APOE e 4 confiere un riesgo genético sustancialmente mayor al sexo femenino.
La condición de mujer está asociada probablemente a un comienzo más temprano (más cerca de los 65 años) de la enfermedad.
En una serie de 22 gemelas en las que había al menos una con EA, se encontraron ocho monocigóticas que habían sido histerectomizadas.
Todas ellas evidenciaban una tendencia a desarrollar la enfermedad en edades más tempranas que sus cogemelas.
Se afirma que la demencia alzheimeriana femenina cursa con más trastornos del lenguaje, mayores problemas de comportamiento y seudoperceptivos y mayor déficit de memoria semántica y episódica verbal.
En esta diferenciación varón-mujer no parece tener papel alguno el grado de escolarización.
La plausibilidad del uso de estrógenos frente a la EA se fundamenta hasta ahora más en datos de experimentación animal que en estudios epidemiológicos o en resultados de ensayos clínicos.
No obstante, tiene un gran significado que el primer ensayo clínico a gran escala de prevención primaria, ya en marcha en los EE.UU., se esté realizando con THS.
La problemática del mecanismo de acción de los estrógenos en el cerebro y de sus efectos sobre las funciones cognitivas y el envejecimiento cerebral recibe un creciente interés científico y clínico.
Prácticamente todos los meses se publican nuevos datos sobre sus propiedades neuroprotectoras.
Las hormonas ováricas foliculares tienen efectos pleiotrópicos en el cerebro. Participan en todos los procesos que mantienen la fisiología neuronal: aporte y consumo de oxígeno y glucosa, síntesis y degradación de proteínas y comunicación interneuronal.
Los esteroides gonadales son neuroprotectores por su acción estimuladora de supervivencia neuronal, crecimiento dendrítico-axonal y neuroplasticidad.
Hay una selectividad regional en la existencia de receptores de estrógeno en las neuronas.
Además de estar en las áreas neuroendocrinas, la máxima concentración ocurre en las células colinérgicas del sistema límbico (amígdala, corteza entorrinal y zona CA 1 del hipocampo), así como en todo el manto neocortical asientos iniciales de las lesiones de la EA cuyas grandes neuronas piramidales van sucumbiendo a lo largo de la progresión de la enfermedad.
Las neuronas del núcleo basal de Meynert, también especialmente dañadas en esta afección, tienen receptores para el estradiol circulante; de manera que la vulnerabilidad selectiva lesional sistemática propia de la EA coincide llamativamente con la topografía de los receptores estrogénicos.
El subtipo alfa de receptor estrogénico se localiza, sobre todo, en el hipotálamo; el ß está más extendido y aparece también en los astrocitos.
Se ha encontrado asociación entre la EA y los polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción del gen del receptor estrogénico alfa en el intrón 1 y el exón 2 en una población japonesa.
Pero, este hallazgo no ha sido confirmado posteriormente al estudiar la actividad de transcripción de este gen, ni en enfermos japoneses ni en pacientes de raza blanca.
Los mecanismos de acción de los estrógenos en el cerebro no difieren esencialmente de los que tienen lugar en otros órganos diana.
Como en la célula endotelial, osteoblasto o célula mamaria, los estrógenos entran en las neuronas, se translocan al núcleo, interactúan con el receptor, se ligan al ADN y activan la transcripción de genes susceptibles a estas hormonas sexuales.
Pero también hay receptores estrogénicos en la superficie celular que se acoplan con proteínas citosólicas transductoras de señal responsables de efectos rápidos de señalización aguda.
Por el mecanismo genómico, los estrógenos modulan la síntesis, liberación y metabolismo de muchos neuropéptidos y neurotransmisores, así como la expresión de sus receptores.
A través de los mecanismos no genómicos, los estrógenos modulan la excitabilidad eléctrica y el funcionamiento de las sinapsis, al igual que la morfología neuronal y la sinaptogénesis.
Ya se ha descubierto el mecanismo no genómico del estradiol sobre la célula muscular de la pared arterial.
Activa la proteína del canal Maxi-K, lo abre, sale K, baja la actividad eléctrica celular, se relaja y produce vasodilatación.
Hay interacción entre los mecanismos genómicos y no genómicos. En el cerebro se da, además, la peculiaridad de que se sintetizan neuroesteroides (dehidroepiandrosterona, estrógenos, andrógenos), bien de novo por las propias neuronas, bien a partir de precursores circulantes, de manera que el sistema nervioso central no sólo es órgano diana de los estrógenos sino además fuente esteroide.
La fisiopatología de la EA, los mecanismos moleculares de la patología que acontece (pérdida neuronal hipocámpica y neocortical, pérdida de sinapsis, formación de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares, reacción inflamatoria, alteración de sistemas de neurotransmisores, excitotoxicidad y oxidación), se va conociendo más y más aunque la causa o las causas primeras se resisten a ser descubiertas.
Puede asumirse que otro tanto ocurre en los casos de influencia poligénica con baja penetrancia (el 98% del total).
Se puede hacer un parangón paso a paso entre
esas cascadas patogénicas y los posibles efectos beneficiosos de los estrógenos
documentados de forma experimental.
El alelo e 4 del gen APOE es el factor de
riesgo o susceptibilidad genética más importante para sufrir EA, aunque su
mecanismo proteómico no está definitivamente aclarado.
Los estrógenos modulan la expresión de APOE y
pueden reducir la acumulación de este péptido en las placas neuríticas.
El riesgo ligado a la isoforma e 4 se reduce
significativamente en las mujeres que reciben THS.
Aunque en las mujeres no hay un riesgo mayor de
demencia vascular con respecto a los varones, existe una asociación entre
factores vasculares (singularmente hipertensión arterial) y la EA de inicio a
edades tardías.
Por tanto, la prevención o el tratamiento de la
enfermedad vascular puede retrasar la edad de aparición de los primeros
síntomas.
Este hecho del solapamiento y efecto clínico
sumatorio entre enfermedad cerebrovascular del tipo EA lleva a considerar
estrategias terapéuticas comunes para ambos procesos.
Los estrógenos tienen un papel protector frente
a la isquemia cerebral y una acción antiagregante plaquetaria; median la
expresión de la NOS endotelial productora de NO vasodilatador; aumentan la señal
de monofosfato de guanosina cíclica en la microvasculatura cerebral; reducen las
lipoproteínas de baja densidad (LDL) aumentando las lipoproteínas de alta
densidad (HDL), y disminuyen la hiperuricemia. En el infarto isquémico
experimental, la neuroprotección estrogénica, que tiene una ventana terapéutica
de 3 hs, es independiente del receptor alfa.
La THS aumenta significativamente la perfusión
cerebral estimada tanto mediante SPECT como con técnicas de PET.
El estradiol modula la homeostasis de la
glucosa cerebral en ratas ovariectomizadas, aumenta la recaptación de glucosa en
un 120% y mejora su transporte.
En la EA hay un flujo sanguíneo reducido en las
zonas temporal y parietal. La THS aumenta este flujo regional.
Muchos enfermos con EA tienen hiperintensidades
en la señal de resonancia magnética a nivel de la sustancia blanca hemisférica
que suelen ser de naturaleza isquémica por microangiopatía (hipertensiva,
diabética, amiloidea, etc.). Las mujeres que reciben THS tienen menos lesiones
de este tipo.
El depósito, acumulación y agregación del
fragmento neurotóxico amiloide ß 42 origen de las placas neuríticas están en la
base de la génesis de la EA.
Este fragmento se produce por el desdoblamiento
anómalo de la proteína precursora que realizan una ß y alfa secretasas en lugar
de hacerlo la gama secretasa en su metabolismo normal.
El 17 ß estradiol desvía el catabolismo
patológico hacia el fisiológico secretor. Del mismo modo, a concentraciones
normales, esta hormona disminuye la producción de amiloide ß en cultivo de
neuronas de embriones humanos y atenúa el daño que este péptido produce sobre
los sinaptosomas.
También la testosterona, que por acción de una
aromatasa pasa a estradiol en el cerebro, disminuye la producción de amiloide ß
en ratas al estimular la secreción del fragmento no amiloidogénico de la
proteína precursora.
Surge así la posibilidad de usar la hormona
masculina en varones de mayor edad como protectora frente a la EA.
La expresión de esta aromatasa en los
astrocitos se activa cuando aparece neurodegeneración, lo que convierte a la
propia enzima en neuroprotector al estimular la producción local de estrógenos.
Los estrógenos forman en la microglía un
sistema regulador que puede frenar la reacción inflamatoria que la placa
neurítica produce a su alrededor.
En la EA se produce un aumento de oxidación de
lípidos cerebrales, de hidratos de carbono, de proteínas y de ADN.
Los radicales libres que se forman superan los
mecanismos defensivos antioxidantes y dañan las neuronas.
Estos radicales se encuentran en los ovillos
neurofibrilares y en las placas neuríticas asociados con el proceso
inflamatorio.
Los estrógenos, independientemente de la
activación de su receptor, tienen acción antioxidante protectora del estrés
oxidativo.
El 17 ß estradiol es un potente inhibidor de la
peroxidación lipídica catalizada por el hierro en tejido cerebral.
Los estrógenos protegen frente a la isquemia
cerebral experimental a través de un mecanismo no genómico de eliminación de
radicales libres derivados del estrés oxidativo independiente del flujo
sanguíneo.
Los factores neurotróficos están implicados en
la fisiopatología de la EA. Los receptores de estrógenos y las neurotrofinas
(NGF y BDNF) se colocalizan en las mismas neuronas.
El estrógeno forma un complejo con su receptor,
estimula ciertos genes y, así, aumenta la síntesis del receptor de NGF e
incrementa la expresión de neurotrofinas o de su receptor trkA.
La THS influye en los valores de BDNF ARNm y de
esta proteína, sobre todo en el hipocampo, fomentando su conectividad.
En modelos de ratas con lesión hipocámpica por
ácido kaínico se ha comprobado que el estradiol ejerce un efecto neuroprotector
que depende de la interacción cruzada del receptor estrogénico y del receptor
para el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-I).
La disregulación de los receptores de glutamato
pueden originar muerte neuronal a través de mecanismos de excitotoxicidad que
implican la entrada excesiva de calcio en la célula.
En la EA, las grandes células piramidales
corticales e hipocámpicas pueden sucumbir por exceso de estimulación
glutamatérgica.
Los estrógenos protegen estas células de este
efecto tóxico. Las ratas ovariectomizadas tratadas con estrógenos aumentan los
receptores NMDA para glutamato en neuronas hipocámpicas.
En la sintomatología, progresión y gravedad de
la EA, el número de neuronas que van muriendo es decisivo.
El 17 ß estradiol es un potente inhibidor in
vitro de la muerte neuronal en cultivos de líneas celulares de gliomas y
neuroblastomas.
Se han publicado más de 18 trabajos que
confirman estos hallazgos en 10 tipos diferentes de cultivos neuronales frente a
catorce tipos distintos de lesiones.
El daño neuronal ocurre simultáneamente con las
alteraciones neuríticas y sinápticas. Las neuronas deprivadas de acción
estrogénica pierden sinapsis, espículas dendríticas y arborización axonal.
Los estrógenos promueven el crecimiento
espicular y refuerzan la formación de sinapsis, sobre todo a nivel hipocámpico.
Asimismo modulan la expresión del ARNm de
neuromodulina que elonga los axones y contribuye a la sinaptogénesis.
Los cambios en los sistemas de
neurotransmisores están inextricablemente ligados a la enfermedad estructural de
la EA.
El sistema más precoz e intensamente alterado
es el de inervación colinérgica cortical e hipocámpica a través de las
proyecciones desde el núcleo de Meynert y demás núcleos del prosencéfalo basal.
Este déficit de acetilcolina es el fundamento
del uso de los inhibidores de la acetilcolinesterasa en el tratamiento de la EA.
Los estrógenos aumentan la actividad de la
colina acetiltransferasa sintetizadora de acetilcolina y la concentración de
este neurotransmisor.
Muestran una gran afinidad en la recaptación de
colina para la síntesis de acetilcolina.
Reducen la pérdida de colina acetiltransferasa
secundaria a la lesión de la fimbria-fórnix.
Corrigen el defecto de aprendizaje originado
por la administración del antagonista muscarínico escopolamina.
Está ampliamente documentada la influencia de
los estrógenos sobre el sistema colinérgico y sobre otros sistemas de
neurotransmisión (serotoninérgico, catecolaminérgico y dopaminérgico).
En suma, el papel beneficioso que pueden tener
los estrógenos en la patogenia de la EA tiene un sustento racional experimental
bastante sólido.
Sin embargo, aún no se han demostrado sus
efectos en un modelo animal adecuado (p. ej., en ratones transgénicos tipo
PDAPP) para ver si influyen la producción excesiva de amiloide ß , formación de
placas neuríticas, aparición de neuritas distróficas o cambios astroglióticos.
Esta es la estrategia más prometedora para
demostrar que un agente previene, detiene o retrasa la enfermedad.
En general, las acciones neurobiológicas de los
estrógenos comentadas, como compuestos altamente lipofílicos que son y que
atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica, se han logrado con una
concentración en el cerebro 10 veces mayor que en plasma.
El valor plasmático en el curso de la THS varía
entre 1 y 10 nM/ml. Por tanto, la concentración cerebral de estrógenos oscilará
entre 10 y 100 nM/ml.
Varios de los estudios en animales aquí citados
se realizaron con concentraciones cerebrales inferiores a las que se alcanzan
con THS a las dosis más habituales.
No hay duda respecto al papel que las hormonas
sexuales desempeñan en la maduración, diferenciación y regulación de los
sistemas neurales cerebrales a lo largo de la vida.
Es importante seguir estudiando la correlación
que puede existir entre marcadores hormonales y rendimiento intelectual.
Por ejemplo, en un estudio llevado a cabo en 39
mujeres con cognición normal, de edades comprendidas entre 65 y 90 años, con 9
años de promedio de escolaridad, se comprobó asociación positiva entre valores
circulantes altos de estradiol y mejor memoria verbal, así como valores bajos y
mejor memoria visual.
Los valores de testosterona se correlacionaban
positivamente con mejor fluencia verbal.
Sin embargo, no son definitivos los estudios
que defienden que los estrógenos tienen efectos positivos sobre las funciones
cognitivas tanto en estudios animales como en humanos.
Todos los estudios de observación entre
rendimiento cognitivo y THS están sujetos a importantes sesgos porque hay
factores como edad, nivel cultural y estado afectivo que influyen en los
resultados.
Los pretendidos efectos específicos favorables
de los estrógenos sobre la memoria verbal han de demostrarse corrigiendo estas
variables y teniendo en cuenta que la mujer, por su misma condición, tiene mayor
fluencia verbal e interpreta mejor la información emocional.
Se ha comprobado impecablemente, mediante
resonancia magnética funcional, que los estrógenos administrados a dosis
terapéuticas (1,25 mg/día de estrógenos equinos conjugados) durante sólo 14
días, en un diseño aleatorizado, doble ciego frente a placebo, a voluntarias
posmenopáusicas de 33 a 61 años, cambian los patrones de activación de los
circuitos cerebrales durante la realización de pruebas de memoria de trabajo
verbal y no verbal.
Los estrógenos activan la corteza temporal
superior y frontal inferior demostrando su acción de plasticidad funcional sobre
los sistemas de memoria.
Las pacientes con el déficit estrogénico propio
del síndrome de Turner tienen defectos de percepción visuoespacial y memoria no
verbal.
En ellas, la THS consigue mejoría de estos
síntomas neuropsicológicos, aunque no se ha fijado todavía la edad en que se ha
de iniciar esta terapéutica, la dosis y su duración.
La edad de la menarca se correlaciona
negativamente con la de inicio de la EA. Al contrario, la edad de la menopausia
se asocia positiva y significativamente con el tiempo en que se manifiestan los
primeros síntomas de la enfermedad, argumento indirecto de que el momento de
deprivación estrogénica puede influir y anticipar la expresión clínica del
proceso.
La edad de la menarca y sobre todo de la
menopausia podrían ser marcadores clínicos de la influencia de los esteroides
ováricos sobre la función cerebral.
El estudio británico de una cohorte nacida en
1946 reveló que las puntuaciones en los tests cognitivos en edades juveniles
eran tanto más altas cuanto más tarde ocurría la menopausia.
Desde 1994 se han publicado diversos trabajos
que abogan en favor de que la THS reduce el riesgo de padecer EA al tiempo que
insisten en que la mayor incidencia de esta enfermedad en las mujeres puede ser
debido a la deficiencia estrogénica posmenopáusica.
Todos ellos son criticables metodológicamente
por su diseño y hay que tener cautela en la interpretación de estos resulta dos.
Se han realizado otros estudios longitudinales
que, en gran parte, corrigen los defectos metodológicos de los anteriores al
recoger más correctamente los datos concernientes al uso de THS y hacer un
seguimiento prospectivo de la muestra antes del desarrollo de la enfermedad y
tras la aparición de la misma.
En el estudio italiano se defiende la hipótesis
de que la THS reduce la prevalencia de EA en mujeres posmenopáusicas, lo mismo
que en el estudio epidemiológico de Rochester, Minnesota.
Otros trabajos han arrojado resultados
dispares. Un estudio holandés fijó su atención en la influencia del uso de
estrógenos sobre la aparición de EA antes de los 65 años, forma de inicio en
edad precoz en la que el factor genético es más importante que en el caso de
inicio tardío. Quedó demostrado el papel neuroprotector de la THS.
Paganini-Hill indica que la THS disminuye el
riesgo de EA en alrededor de un 50%. En la Universidad de Columbia, en la
Clínica Mayo y en la Universidad Johns Hopkins está en marcha un ensayo que
trata de determinar si los estrógenos reducen el declinar cognitivo y retrasan
la EA entre mujeres con riesgo de padecerlo por los antecedentes familiares que
en ellas existen.
Es un ensayo de prevención que incluirá a 900
mujeres sanas de 65 o más años que durará 3 años.
Tendrá tres brazos (uno recibirá estrógenos
equinos conjugados, otro éstos más medroxiprogesterona, y el tercero sólo
placebo).
Aunque el resultado primero que se busca es si
hay disminución de incidencia de demencia, se tomarán en cuenta otros posibles
resultados secundarios (tests neuropsicológicos cognitivos, medida del estado de
ánimo, escala de actividades de la vida diaria y biomarcadores).
La investigación presente y futura será la
clave para encontrar respuestas inequívocas a la cuestión.
El Congreso de los EE.UU. indicó al gobierno
que se iniciara un ensayo clínico a gran escala sobre la prevención primaria de
osteoporosis, enfermedad cardiovascular y deficiencias vitamínicas en mujeres
posmenopáusicas mayores de 64 años.
Es la Women's Health Initiative (WHI),
auspiciada por los NIH desde 1993, que tendrá una duración de 8 a 12 años y
cuyos resultados se conocerán después del 2005. El reclutamiento de 164.500
mujeres procedentes de 40 centros finalizó en octubre de 1998.
Se comparará el efecto de una dieta baja en
grasas, la administración de THS (diferenciando el uso de estrógeno solo o
combinado con progestágeno) o de calcio y vitamina D.
Un subgrupo de 8.000 mujeres de la rama que
reciba THS formará un estudio aparte (WHI-Memory Impairment).
El objetivo es conocer la incidencia de
demencia de todo tipo tras el uso de esa terapéutica.
La hipótesis que se pretende probar es si la
THS previene o retrasa la aparición de demencia en comparación con placebo.
Han comenzado los ensayos con moduladores
selectivos de los receptores estrogénicos (SERMS) para conocer su efecto sobre
la cognición y prevención de demencia.
El raloxifeno está siendo investigado, dentro
de un ensayo diseñado para conocer su efecto sobre la osteoporosis, para ver si
además influye o no sobre la aparición de deterioro cognitivo asociado a la edad
o sobre la incidencia de demencia.
Los datos experimentales dan más sustento al
efecto estrogénico neuroprotector que al neurorreparador.
Por ello es más racional llevar a cabo estudios
de prevención primaria con THS sobre la EA en mujeres posmenopáusicas que
diseñar ensayos de uso de la misma en pacientes con la enfermedad ya
desarrollada.
En 1986, sobre la base de que el estradiol
mejoraba la función cerebral inhibiendo la monoaminooxidasa y promoviendo la
colina acetiltransferasa, se observó que esta hormona (2 mg por vía oral durante
6 semanas) produjo beneficio sintomático neuropsicológico en 7 enfermas con EA.
Los siguientes ensayos se hicieron también con
deficiente diseño y reducida muestra. En el estudio de casos y controles de
Henderson et al se incluyó a 143 mujeres con EA (70 casos con diagnóstico
necrópsico).
Las que recibieron THS puntuaban
significativamente mejor en el mini-examen de Folstein con respecto a las no
tratadas (16,6 frente a 9,9).
Honjo et al han defendido desde hace varios
años el valor terapéutico de la THS en la EA, destacando el efecto beneficioso
sobre algunos síntomas, concretamente el defecto de memoria semántica estimado
por el Boston Naming Test.
En ensayos retrospectivos recientes se
encuentra que el uso en el pasado de THS tiene probablemente un pequeño efecto
positivo sobre el ritmo de pérdida cognitiva que va teniendo lugar en mujeres
con EA.
La revista Neurology dedicó un suplemento
entero al papel de las hormonas ováricas en la cognición y la demencia, que
recogía las ponencias de un simposio celebrado en Madrid en agosto de 1996.
Allí, Birge habla de resultados muy
prometedores de los ensayos clínicos realizados hasta la fecha, pero clama por
la necesidad de otros con muestras amplias y bien controlados.
Aparecieron ensayos pilotos anecdóticos en los
que se aplicaron estrógenos por vía transdérmica (50 mg de 17 ß estradiol más
2,5 mg de medroxiprogesterona diarias durante 3 meses) a pacientes
posmenopáusicas víctimas de EA con «impresión global favorable».
En general, los datos de estos ensayos indican
que, si hay beneficio terapéutico, el efecto dura mientras ésta se aplica, pero
cesa en cuanto se retira.
En el estudio realizado entre octubre de 1995 y
enero de 1999 por el consorcio Alzheimer's Disease Cooperative Study Unit
(ADCSU), no se encontró eficacia alguna sobre la progresión de la enfermedad con
la administración de estrógenos durante un año ni mejoría cognitiva o funcional.
En él intervinieron 120 mujeres con EA,
histerectomizadas con anterioridad (lo que evitó la administración concomitante
de progesterona), con edad media de 75 años y enfermedad de grado leve o
moderado.
Con todo, se insiste en la necesidad de seguir
realizando ensayos para probar si la THS previene o retrasa la aparición de la
enfermedad.
Se editorializa que la THS para tratar la EA es
«una teoría plausible con ensayo clínico negativo», hasta el momento.
En un ensayo aleatorizado, doble ciego,
controlado frente a placebo, publicado de manera preferente por la revista, no
apreciaron mejoría sintomática sensible en 46 enfermas que recibieron estrógenos
equinos conjugados durante 16 semanas.
Se advierte que el diseño no permite prejuzgar
si los estrógenos administrados durante mucho más tiempo pueden mejorar la EA,
si puede haber interacciones entre ellos y otros fármacos anti-EA o si tienen
presuntos efectos en la prevención o retraso del inicio de los síntomas de esta
enfermedad.
Complementando el dato experimental del efecto
colinérgico de los estrógenos está el hecho clínico de que la THS aplicada
simultáneamente con la administración de tacrina potencia su beneficio
terapéutico.
Se comprobó que, en el 14,4% de 318 pacientes
que hicieron uso combinado de ambos tratamientos, la mejoría era mayor que
cuando se usaba solo el anticolinesterásico. También hay datos de que el uso
concomitante de estrógenos y donepezilo trae consigo mayor beneficio terapéutico
que el empleo solitario de éste.
Están en marcha ensayos clínicos controlados
sobre esta hipótesis que incluyen también la rivastigmina. No va a hacerse
esperar la terapéutica combinada de éste y de otro tipo.
La THS refuerza la acción de los antipsicóticos
en mujeres posmenopáusicas con esquizofrenia.
Cabe especular sobre un sinergismo semejante
ante las alucinaciones e ideas delirantes que con elevada frecuencia aparecen en
la EA en su período florido.
Los ensayos clínicos a gran escala de
tratamiento de la EA con TSH están siendo llevados a cabo con rigurosos
protocolos y van a estudiar tanto la eficacia como la tolerancia de esta
terapéutica.
Como claro ejemplo de la importancia de la
futura farmacogenética se encuentra la posible influencia del genotipo APOE
sobre la eficacia de la THS.
Se benefician de ella más las e 4 negativas que
las positivas. Éstas tienen un riesgo relativo de EA de 0,13 comparadas con las
que no son tratadas con hormonas en el caso de ser heterocigóticas APOE e 4 y de
0,4 si no son portadoras de este alelo.
Cada vez es más abundante la bibliografía
médica sobre el papel intermediario de riesgo que tiene el estrés oxidativo para
que actúen diversas neurotoxinas.
Los componentes epigenéticos (mitocondria,
otras organelas, membranas, modificación de proteínas) son las dianas para la
acción de estas neurotoxinas, incluidos los radicales libres.
Los estrógenos son antioxidantes más potentes
que la propia vitamina E. Se ha encontrado que los estrógenos benefician la
enfermedad de Parkinson en mujeres posmenopáusicas en su fase precoz, antes de
iniciar el tratamiento con levodopa.
El 17 ß estradiol a dosis altas por vía
transdérmica durante 2 semanas demostró efectos clínicos antiparkinsonianos.
Ya se había observado antes la influencia
positiva de la THS en pacientes parkinsonianas en las que no se asoció demencia.
Kompoliti clasifica los efectos de los
estrógenos sobre el sistema dopaminérgico en neuroprotectores y sintomáticos y
se plantea el uso de THS tanto para prevenir la aparición de enfermedad de
Parkinson y otros trastornos del movimiento en mujeres posmenopáusicas como para
aliviar su sintomatología.
Se recomienda cautela al valorar los datos
existentes respecto a la potencial iatrogenia de la THS.
Su uso a largo plazo (5-10 años) plantea el
problema de riesgo de efectos nocivos sobre mama y endometrio.
No es ocasión de comentar su papel protector de
osteoporosis, enfermedad cardiovascular aún cuestionada, cáncer colorrectal,
atrofia urogenital o mantenimiento del grosor cutáneo.
La THS eleva ligeramente el riesgo de cáncer de
mama durante el tiempo de su aplicación, riesgo que persiste algo tras su
supresión y desaparece a los 5 años de haberla interrumpido.
El riesgo de cáncer de endometrio se reduce
sustancialmente con el empleo concurrente de estrógenos y progestágenos.
Sin embargo, los resultados de un estudio sobre
46.355 mujeres indican que el régimen combinado de estrógenos-progestágenos
aumenta el riesgo de cáncer de mama paralelamente a los años de utilización.
Este riesgo mayor está ampliamente limitado a
las mujeres que están haciendo uso de la THS en el momento del estudio o que la
han usado poco antes y guarda relación directa con la duración del tratamiento.
La THS aplicada durante 2 o 3 años para alivio
de los síntomas climatéricos no conlleva riesgo alguno de cáncer.
La vigilancia mediante biopsia de endometrio es
siempre accesible y la neoplasia que puede provocarse se diferencia claramente.
La hemorragia endometrial que sigue a la
supresión de progesterona puede empeorar la demencia de la EA.
Los datos epidemiológicos relativos al empleo
de la THS en la prevención de la EA en mujeres posmenopáusicas son alentadores
pero no tienen aún un valor definitivo.
Hay todavía inconsistencias. Los resultados de
los ensayos clínicos de tratamiento de la enfermedad (mejoría sintomática o
retraso de la progresión) son, por el contrario, desalentadores.
No todo resultado con valor estadístico se
traduce necesariamente en mejoría clínica consistente.
Es un imperativo esperar a que los megaensayos
clínicos en curso finalicen. El ginecólogo se encuentra con un panorama THS/EA
del máximo interés.
Hay motivo para congratularse y superar los
retos éticos y logísticos que se plantean.
Lamentablemente, aún no hay tests predictivos
de quién va a padecer EA. No está dibujado el perfil genotípico o fenotípico de
riesgo elevado (95%) en los casos de inicio tardío.
Ni siquiera existen biomarcadores definitivos
en la fase presintomática o en la fase clínica más inicial.
Por otra parte, las primeras lesiones pueden
aparecer ya en la vida adulta, aunque tarden décadas en manifestarse tras una
acumulación y difusión suficientes de las mismas en la región hipocámpica y en
el neocórtex.
La persona mayor de 60 años e intelectualmente
sana puede tener ya buen número de placas y ovillos neurofibrilares aunque no
pérdida neuronal sustancial.
¿Cuándo, durante cuánto tiempo y a quién ha de
administrarse un agente que pueda prevenir esta enfermedad o impedir que pase de
la fase «preclínica» a la sintomática?, ¿es la THS uno de esos agentes?,
¿aparecerán compuestos estrogénicos neuroprotectores desprovistos de acción
hormonal feminizante que también puedan administrarse a varones o a mujeres en
que la THS esté contraindicada?
Son muchos interrogantes que buscan prontas
respuestas ya que la EA, en este mundo de personas muy mayores, amenaza a muchas
y a muchos.