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Carbamazepina


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NOMBRES COMERCIALES
:

Tegretol, Carbamazepine, Carbatrol,  Epital, Atretol.

ACCIÓN TERAPÉUTICA:
Antimaníaco, Anticíclico, Anticonvulsivante, Antineurálgico.

INDICACIONES:
  • Crisis maníaca aguda.
  • Profilaxis del Trastorno Bipolar (maníaco-depresivo).
  • Síndrome de deshabituación al alcohol.
  • Epilepsia (crisis epilépticas parciales, crisis epilépticas primaria o secundariamente generalizadas con componente tónico-clónico, epilepsias temporales o psicomotoras, formas mixtas de estas crisis).
  • Neuralgia del trigémino; neuralgia esencial del glosofaríngeo.
  • Neuropatía diabética dolorosa.

FARMACODINAMIA: 
El mecanismo de acción de la carbamazepina sólo ha sido parcialmente dilucidado. La carbamazepina estabiliza las membranas nerviosas hiperexcitadas, inhibe las descargas neuronales y reduce la propagación sináptica de los impulsos excitatorios. Es concebible que la prevención de descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de sodio en neuronas despolarizadas vía uso y bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes puede ser el principal mecanismo de acción.
El bloqueo de los canales de sodio y la reducción de la liberación de glutamato producirían la estabilización de la membrana neuronal, responsable de su acción antiepiléptica. La efectividad de su acción anticonvulsivante más importante es su acción sobre el efecto kindling de actividad propagada de la amígdala.
Su efecto en la manía estaría mediado a través de la disminución de AMPc, que está aumentado en este trastorno.
Además, en estudios de laboratorio in vitro e in vivo en ratas se vio que la carbamazepina inhibe la inducción del C-FOS por la forskolina, que también está aumentada en la manía. La acción antimaníaca se desarrollaría fundamentalmente en el sistema límbico al reducir el turn-over de noradrenalina y dopamina.





Posología
Farmacocinética
Efectos Adversos

Precauciones y Advertencias
Interacciones
Contraindicaciones
Sobredosificación


POSOLOGÍA Y FORMAS DE ADMINISTRACIÓN:

La dosis se adaptará al criterio médico y al cuadro clínico específico del paciente. Como posología media de orientación, se aconseja:
1) Manía. Profilaxis del Trastorno Bipolar: La dosis habitual es de 400 a 1.200 mg diarios repartidos en 2 -3 tomas, con concentraciones séricas entre 8 ug y 12 ug. Se ha descripto la utilización de hasta 1.600 mg/día repartidos en 2-3 tomas. En las crisis maníacas agudas debe aumentarse la dosis en forma rápida. Para la profilaxis de los trastornos bipolares, debe aumentarse la dosis gradualmente para garantizar una buena tolerancia.
2) Síndrome de deshabituación al alcohol: La dosis corriente es de 400 a 800 mg/día administrados en 3 a 4 tomas. Al comienzo del tratamiento, cuando existan síntomas severos de deprivación alcohólica deben asociarse medicaciones sedantes/hipnóticas (por ejemplo Clordiazepóxido). Superado el episodio agudo continuar con la Carbamazepina únicamente.
3) En la epilepsia:
* Adultos y niños mayores de 15 años: Comenzar con 100 o 200 mg, una a tres veces por día. Luego, aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la óptima para el paciente (en general 800 a 1.200 mg de Carbamazepina/día en 2 a 3 tomas). No se recomienda superar los 1.600 mg/día.
* Niños: La dosis pediátrica oscila entre 10-20 mg de Carbamazepina por kg de peso corporal por día.
4) En la neuralgia del trigémino: Comenzar con 100 a 200 mg, una o dos veces por día. Aumentar gradualmente la dosis hasta obtener la analgesia adecuada. Una vez lograda ésta, disminuir paulatinamente la dosis hasta llegar a la mínima útil (en general 600-800 mg/día en varias tomas). No se recomienda superar los 1.600 mg diarios.
5) Dolor por neuropatía diabética: Comenzar con 100 a 200 mg, 1 ó 2 veces por día. Aumentar gradualmente la dosis hasta lograr el efecto analgésico y luego disminuir hasta obtener la mínima dosis útil (en general 400-800 mg/día repartidos en 2-3 tomas).

FARMACOCINÉTICA:
Absorción: No hay diferencias clínicamente importantes entre las formas farmacéuticas orales con respecto a la cantidad de principio activo absorbido. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de la carbamazepina son obtenidas en una a dos semanas dependiendo individualmente de la autoinducción de la carbamazepina y de la heteroinducción por otros fármacos inductores de enzimas, así como en el estado previo al tratamiento, la dosis y la duración del tratamiento. Las concentraciones plasmáticas estacionarias de carbamazepina, es decir, la “gama terapéutica”, fluctúan de forma considerable entre individuos: en la mayoría  de los pacientes se han observado valores de entre 4 a 12 µg/ml (equivalentes de 17 a 50 µmol/l). Concentraciones del 10,11-epóxido de carbamazepina (metabolito farmacológicamente activo): equivalen aproximadamente al 30% de las concentraciones de carbamazepina.
La ingesta de alimentos no tiene influencia significativa  en la velocidad y el grado de absorción, a pesar de la forma farmacéutica de carbamazepina.
Distribución: Suponiendo que la carbamazepina se absorba por completo, el volumen aparente de distribución oscila desde 0.8 a 1.9 l/kg. La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. La carbamazepina se une a proteínas plasmáticas entre 70 y 80%. La concentración de la sustancia inalterada en el líquido cefalorraquídeo y la saliva es un reflejo de la porción no unida a proteínas en el plasma (entre 20 y 30%). Las concentraciones en la leche materna resultaron equivalentes entre 25% y 60% de los niveles plasmáticos correspondientes.
Metabolismo: La carbamazepina se biotransforma en el hígado, donde la vía epoxídica es la más importante y produce el 10,11-transdiol derivado y el glucurónido correspondiente, como principales metabolitos. El citocromo P-450 3A4 es la principal isoforma responsable de la formación del 10,11-epóxido de carbamazepina farmacológicamente activo a partir de la carbamazepina. El 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridano es un metabolito secundario relacionado con esta vía. Tras administrar la carbamazepina por vía oral una sola vez, cerca de 30% se registra en la orina en forma de productos finales de la vía epoxídica. Otras vías importantes de biotransformación de la carbamazepina producen distintos compuestos monohidroxilados, así como el N-glucurónido de carbamazepina (por acción del polipéptido ß7 de la familia 2 de las UDP-glucuronosiltransferasas o UGT2B7).
Eliminación: La vida media de eliminación de la carbamazepina sin cambio es de 36 horas en promedio, posterior a una dosis oral única donde con la administración repetida, es de 16 a 24 horas (autoinducción del sistema hepático monooxigenasa), dependiendo de la duración de la medicación. En los pacientes que reciben tratamiento simultáneo con otros fármacos inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo, fenitoína, fenobarbitona), se han encontrado valores de vida media en promedio de 9 a 10 horas.
La vida media de eliminación del metabolito 10,11-epóxido de carbamazepina en el plasma es de aproximadamente seis horas posteriores a la administración única de dicho epóxido por vía oral.
Después de la administración de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina, 72% se excreta en la orina y 28% en las heces. En la orina, aproximadamente 2% de la dosis es recuperada sin cambio y alrededor de 1% en forma del metabolito farmacológicamente activo: 10,11-epóxido de carbamazepina.

Características en los pacientes:
Niños: Debido a la elevada eliminación de la carbamazepina, los niños pueden requerir de dosis más altas de carbamazepina (en mg/kg) que los adultos.
Adultos mayores: No hay ninguna indicación de que la farmacocinética de la carbamazepina se vea alterada en pacientes de edad avanzada en comparación con los adultos jóvenes.
Pacientes con insuficiencia hepática o renal: No hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

EFECTOS ADVERSOS:
El medicamento es generalmente bien tolerado. En pacientes hipersusceptibles, pueden llegar a presentarse trastornos leves, sobre todo al comienzo de la terapia. Las reacciones habitualmente observadas son: mareos, somnolencia, inestabilidad postural, náuseas y vómitos. Estos efectos desaparecen generalmente en forma espontánea con el avance del tratamiento o con los ajustes de la dosificación.
Con mucha menor frecuencia pueden llegar a presentarse otros trastornos afectando diversos sectores del organismo. Excepcionalmente, las reacciones pueden llegar a ser severas cuando se producen a nivel hemático, dérmico o cardiocirculatorio.
La bibliografía registra los siguientes trastornos:
Sistema hemopoyético: Anemia aplásica, agranulocitosis, pancitopenia, depresión de la médula ósea, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, porfiria intermitente aguda.
Piel: Rash eritematoso y pruriginoso, urticaria, necrólisis epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell), Síndrome de Stevens-Johnson, reacciones de fotosensibilidad, trastornos de pigmentación, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme y nodoso, púrpura, agravamiento de un lupus eritematoso diseminado, alopecia, diaforesis.
Aparato cardiovascular: Insuficiencia cardíaca congestiva, edema, agravamiento de hipertensión, hipotensión, síncope y colapso, agravamiento de coronariopatías, arritmias y bloqueo AV, tromboflebitis.
Hígado: Anormalidad de los test funcionales, ictericia colestática y hepatocelular, hepatitis.
Sistema genitourinario: Frecuencia urinaria, retención urinaria aguda, oliguria con presión sanguínea elevada, azoemia, insuficiencia renal, impotencia. También se ha informado albuminuria, glucosuria, uremia elevada y depósitos microscópicos en la orina.
Aparato respiratorio: Cuadro de hipersensibilidad pulmonar caracterizado por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.
Sistema nervioso: Mareos, somnolencia, trastornos de coordinación, confusión, cefalea, fatiga, visión borrosa, alucinaciones visuales, diplopía transitoria, trastornos óculo-motores, nistagmus, trastornos del habla, movimientos involuntarios, neuritis periférica, parestesias, depresión con agitación, locuacidad, tinnitus, hiperacusia.
Aparato digestivo: Náuseas, vómitos, malestares gástricos y dolor abdominal, diarrea, constipación, anorexia, sequedad de boca y faringe, glositis, estomatitis.
Ojos: Opacidades corneanas puntiformes y diseminadas, conjuntivitis.
Sistema músculo-esquelético: Dolor articular y muscular, calambres en miembros inferiores.
Metabolismo: Fiebre y escalofríos, intoxicación hídrica con hiponatremia y confusión.
Otros: Se han informado casos aislados de síndrome tipo lupus eritematoso. Ha habido informes ocasionales de niveles elevados de colesterol, HDL colesterol y triglicéridos en pacientes que tomaban anticonvulsivantes.
Cabe consignar que estos efectos han sido registrados en pacientes bajo tratamiento con Carbamazepina, pero no en todos los casos puede ser fehacientemente atribuible al fármaco el trastorno observado.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Carbamazepina deberá ser prescrita solamente después de una evaluación crítica riesgo-beneficio para el paciente y bajo monitoreo cuidadoso en pacientes con antecedentes cardiacos, hepáticos o renales, reacciones hematológicas adversas a otros fármacos o a cursos interrumpidos de terapia con carbamazepina.
Efectos hematológicos: Con el uso de carbamazepina ha sido informada la aparición de anemia aplásica y agranulocitosis. Los datos de un estudio de control en la población que recibía el medicamento demuestran que el riesgo de desarrollar agranulocitosis es aproximadamente 11 veces mayor que en la población general.
Debido a la dispersión de los datos de este estudio, el riesgo estimado para anemia aplásica es desconocido. Sin embargo, el riesgo global de estas reacciones en la población general no tratada es bajo, aproximadamente 4,7 pacientes para una población de 1 millón por año para la agranulocitosis y 2 pacientes para una población de 1 millón por año para la anemia aplásica. Aunque la mayoría de los casos de agranulocitosis (81%) ocurrieron dentro de los 3 meses de tratamiento, se han informado unos pocos casos tardíos como por ejemplo después de 5 años de tratamiento.
Aunque los informes de recuentos plaquetarios y leucocitarios disminuidos transitoria o persistentemente no son comunes en asociación con el uso de carbamazepina, no hay datos disponibles para estimar con seguridad su incidencia o resultado. Sin embargo, la vasta mayoría de los casos de leucopenia no progresaron a las condiciones más serias de anemia aplásica o agranulocitosis.
Debido a la muy baja incidencia de agranulocitosis y anemia aplásica, la vasta mayoría de los cambios hematológicos menores observados en el control de pacientes bajo carbamazepina es improbable que señalen la presencia de una u otra anormalidad. Sin embargo, como valor basal, debe obtenerse un estudio hematológico pre-tratamiento completo.
Si en el curso del tratamiento un paciente exhibe recuentos leucocitarios o plaquetarios bajos o disminuidos, el paciente debe ser estrechamente controlado. La discontinuación de la droga debe ser considerada si se desarrolla cualquier evidencia de depresión significativa de la médula ósea.
Efectos dermatológicos: Si aparecen signos y síntomas sugestivos de reacciones severas dermatológicas (por ejemplo, síndrome Stevens-Johnson, síndrome Lyell), carbamazepina deberá ser suspendido inmediatamente.
Las reacciones dermatológicas leves que se presentan (por ejemplo, exantema macular aislado o maculopapular) son transitorias y no peligrosas, estas generalmente desaparecen en pocos días o semanas, ya sea durante el curso continuo de tratamiento o posterior a una disminución de dosis. Sin embargo, el paciente debe mantenerse bajo supervisión estrecha.
Hipersensibilidad: Carbamazepina puede suscitar reacciones de hipersensibilidad, como pueden ser las reacciones de hipersensibilidad multiorgánica, que pueden afectar a la piel, el hígado, los órganos hematopoyéticos y el sistema linfático u otros órganos, ya sea de forma individual o en conjunto en el contexo de una reacción sistémica (véase Efectos Adversos).
Se deberá informar a los pacientes que hayan experimentado reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina que 25 ó 30 % de ellos puede experimentar reacciones de hipersensibilidad con la oxcarbazepina.
Puede darse el caso de hipersensibilidad cruzada entre la carbamazepina y la fenitoína. En general, ante cualquier signo o síntoma indicativo de una reacción de hipersensibilidad, la administración de carbamazepina se debe suspender de inmediato.
Convulsiones: Carbamazepina debe utilizarse con precaución en pacientes con crisis convulsivas mixtas que incluyen ausencias, típicas o atípicas. En todos estos padecimientos, carbamazepina puede exacerbar las convulsiones. En aquellos casos de exacerbación de convulsiones, deberá suspenderse carbamazepina.
Función hepática: Las evaluaciones basales y evaluaciones periódicas de la función hepática, particularmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes ancianos, deberá realizarse durante el tratamiento con carbamazepina. El fármaco debe suspenderse de inmediato en casos de disfunción hepática agravada o enfermedad hepática activa.
Función renal: Se recomienda realizar exámenes generales de orina y determinaciones de BUN al inicio del tratamiento y periódicamente.
Efectos anticolinérgicos: Carbamazepina ha mostrado ligera actividad anticolinérgica. Aquellos pacientes con presión intraocular aumentada deberán ser supervisados de cerca durante el tratamiento.
Efectos psiquiátricos: Deberá considerarse la posibilidad de activación de psicosis latente y, en pacientes de edad avanzada, de confusión o agitación.
Efectos endocrinológicos: Se ha reportado sangrado en mujeres que toman Carbamazepina al mismo tiempo que utilizan anticonceptivos hormonales. La confiabilidad de los anticonceptivos hormonales puede encontrarse adversamente afectada por Carbamazepina y las mujeres en edad reproductiva deberán ser aconsejadas de utilizar métodos alternos de anticoncepción durante la administración de carbamazepina. Por inducción enzimática carbamazepina puede causar fallas en la eficacia terapéutica de los medicamentos que contengan estrógeno y/o progesterona (por ejemplo, fallas en la anticoncepción).
Monitoreo en niveles plasmáticos: Aunque las correlaciones entre las dosis y los niveles plasmáticos de carbamazepina y entre niveles plasmáticos y la eficacia clínica o su tolerabilidad son poco claras, el monitoreo de los niveles plasmáticos puede ser de utilidad en situaciones como: aumento dramático en la frecuencia de convulsiones/verificación del apego del paciente; durante el embarazo; cuando se están tratando niños o adolescentes; en la sospecha de padecimientos de absorción deficiente; en casos de sospecha de toxicidad cuando se utiliza más de un fármaco (vease Interacciones medicamentosas).
Disminución de dosis o suspensión del tratamiento: La interrupción brusca de carbamazepina puede precipitar convulsiones. Si el tratamiento con carbamazepina tiene que ser suspendido abruptamente en un paciente con epilepsia, el cambio a un medicamento antiepiléptico nuevo deberá hacerse cubriendo al paciente con un fármaco adecuado (por ejemplo, diazepam I.V.o rectal o fenitoína I.V.).
Otros: La suspensión de carbamazepina contiene parahidroxibenzoatos que pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente con retraso). También contiene sorbitol, por lo que no debe administrarse a pacientes con trastornos genéticos raros de intolerancia a la fructosa.
Efectos en la habilidad para manejar y utilizar maquinaria: La habilidad de los pacientes a reaccionar ante estímulos puede encontrarse deteriorada debido al mareo y somnolencia causadas por la carbamazepina, en especial al inicio del tratamiento o en relación con ajustes de dosis. Los pacientes deben tener especial cuidado cuando manejan un vehículo u operan maquinaria.
Embarazo: No hay estudios adecuados bien controlados en la mujer embarazada. Los datos epidemiológicos sugieren que puede haber una asociación entre el uso de la Carbamazepina durante el embarazo y malformaciones congénitas, incluyendo la espina bífida. La Carbamazepina debe ser usada durante el embarazo sólo si el beneficio terapéutico justifica el riesgo potencial para el feto.
Es importante señalar que los anticonvulsivantes no deben ser discontinuados en pacientes en los cuales la droga es administrada para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar un estado epiléptico, con hipoxia acompañante y amenaza para la vida.
Lactancia
: Durante la lactancia, la concentración de Carbamazepina en la leche es de aproximadamente el 60% de la concentración plasmática materna.
Debido al riesgo potencial de reacciones adversas serias en los lactantes, debe decidirse si se interrumpe la lactancia o la administración de la droga, valorando la importancia de la terapia para la madre.
Alteraciones de las Pruebas de Laboratorio: Hiponatremia, posible acidosis metabólica, posible hiperglucemia, incremento de CPK muscular.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:
El paracetamol puede incrementar el riesgo de hepatoxicidad y disminuir los efectos terapéuticos de esta droga. Puede disminuir el efecto de los corticosteroides debido al aumento del metabolismo de éstos. Se estimula el metabolismo hepático de las xantinas (teofilina, aminofilina), pueden disminuir los efectos de los anticoagulantes derivados de la cumarina por inducción de la actividad enzimática microsómica hepática. Disminución de las concentraciones séricas y reducción de las vidas medias de eliminación de primidona, ácido valproico, barbitúricos, benzodiazepinas o anticonvulsivos del grupo succinimida o hidantoína. Se potencian los efectos depresores sobre el SNC con el uso simultáneo de antidepresivos tricíclicos, haloperidol, loxapina, fenotiazinas o tioxantenos. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden hacer que aumente el riesgo de osteopenia. La cimetidina puede aumentar la concentración plasmática de carbamazepina. Aumenta el metabolismo y por lo tanto disminuyen los efectos terapéuticos de ciclosporina, anticonceptivos orales que contengan estrógenos, levotiroxina, mexiletina y quinidina. Pueden inhibir el metabolismo de la carbamazepina el danazol, diltiazem, eritromicina, dextropropoxifeno o verapamilo. En pacientes tratados con dosis elevadas de mebendazol se ha demostrado que disminuyen las concentraciones plasmáticas de carbamazepina. El uso de IMAO ha dado lugar a crisis hiperpiréticas, crisis hipertensivas y convulsiones severas.

CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad conocida a la carbamazepina o a fármacos estructuralmente relacionados (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos) o a cualquier otro componente de la fórmula.
Pacientes con bloqueo atrioventricular.
Pacientes con antecedentes de depresión de médula ósea.
Pacientes con antecedentes de porfiria hepática (por ejemplo, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía).
El uso de carbamazepina no se recomienda en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs).

SOBREDOSIS:
Signos y síntomas: Los signos y síntomas de la presentación de una sobredosis generalmente involucran el sistema nervioso central, aparato cardiovascular y respiratorio. Sistema nervioso central: Depresión del SNC; desorientación, somnolencia, agitación, alucinaciones, coma, visión borrosa, lenguaje farfullante, disartria, nistagmus, ataxia, discinesia, inicialmente hiperreflexia, después hiporreflexia, convulsiones, alteraciones psicomotoras, mioclonos, hipotermia, midriasis.
Sistema respiratorio: Depresión respiratoria, edema pulmonar.
Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipotensión, en ocasiones hipertensión, alteraciones de la conducción?con ampliación del segmento QRS, síncope en asociación  con paro cardiaco.
Sistema gastrointestinal: Vómito, retraso en el vaciamiento gástrico, disminución de la motilidad intestinal.
Función renal: Retención urinaria, oliguria o anuria, retención de líquidos, intoxicación por agua debido a un efecto de la carbamazepina similar al de la ADH.
Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Centro de Salud más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología.




 

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