Divalproato de sodio                       

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Nombres Comerciales:
Valcote, Depakine.

Acción Terapéutica:
Antimaníaco, Anticíclico y Anticonvulsivante.

Posología y Forma de administración:
General: Los comprimidos de divalproato de sodio se administran por vía oral y deben ingerirse enteros, sin masticar.
Epilepsia: El Divalproato de sodio ha sido indicado como monoterapia y como terapia adyuvante en las convulsiones parciales complejas (CPC) en adultos y niños mayores de 10 años, y en crisis de ausencia simples y complejas en adultos y adolescentes. Como la dosificación de Divalproato de sodio es titulada en forma creciente, las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina y/o fenitoína pueden verse afectadas (ver Interacciones medicamentosas).
Crisis Parciales Complejas (CPC): Para adultos y niños de 10 o más años.
Monoterapia (terapia inicial): El Divalproato de sodio no ha sido estudiado sistemáticamente como terapia inicial. Los pacientes iniciarán el tratamiento en dosis de 10 a15 mg/kg/día.
La dosificación será incrementada de 5 a 10 mg/kgpor semana hasta alcanzar la respuesta clínica óptima. Comúnmente esta respuesta es alcanzada a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si una respuesta clínica satisfactoria no fuese alcanzada, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si estos están dentro del rango terapéutico usualmente aceptado (50 a 100 mcg/ml). No se pueden realizar recomendaciones referentes a la seguridad del uso de valproato a dosis por encima de 60 mg/kg/día.
La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente a concentraciones totales mínimas de valproato por encima de 110 mcg/ml en mujeres y 135 mcg/ml en hombres.
El beneficio de un mejor control de las crisis con mayores dosis deberá ser evaluado contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.
Cambio a monoterapia: Los pacientes deberán iniciar el tratamiento con dosis de 10-15 mg/kg/día. La dosis deberá ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar la respuesta clínica óptima. Habitualmente esta respuesta se alcanza con dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si la respuesta no fuese alcanzada deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango terapéutico usualmente aceptado (50-100 mcg/ml). No se pueden realizar recomendaciones respecto a la seguridad del uso de valproato a dosis por encima de los 60 mg/kg/día. La dosificación de las drogas antiepilépticas concomitantes pueden ser reducidas habitualmente en aproximadamente el 25% cada dos semanas. Esta reducción puede iniciarse junto con el comienzo del tratamiento con divalproato, o postergarse por 1 ó 2 semanas si existiera algún temor a la aparición de convulsiones con esta reducción. La velocidad y duración de la suspensión de las drogas antiepilépticas concomitantes puede ser muy variable, y los pacientes deberán ser monitorizados durante este período debido a la frecuencia aumentada de convulsiones.

Tratamiento adyuvante: El Divalproato de sodio puede ser agregado al régimen del paciente a una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación puede ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana hasta alcanzar una respuesta clínica óptima. Habitualmente esta respuesta es alcanzada a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día; si la respuesta no fuese alcanzada deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango terapéutico aceptado (50-100 mcg/ml). No se pueden realizar recomendaciones con respecto a la seguridad de divalproato con dosis por encima de los 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede los 250 mg deberá administrarse en dosis divididas.
En un estudio de tratamiento adyuvante para CPC en que los pacientes recibían carbamazepina o fenitoína agregadas al Divalproato de sodio, no fue necesario realizar ajustes de las dosis de carbamazepina o fenitoína. Sin embargo, dado que el valproato puede interactuar con estas u otras drogas antiepilépticas en forma concomitante, así como con otras drogas (ver Interacciones medicamentosas), se recomienda realizar determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de las drogas antiepilépticas concomitantes en el comienzo del tratamiento (ver Interacciones medicamentosas).
Crisis de ausencia simples y complejas: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día aumentando a intervalos de una semana de 5 a 10 mg/kg/día hasta que las crisis sean controladas o los efectos colaterales descarten posteriores aumentos. La dosificación máxima recomendada es 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excediera los 250 mg se deberá administrar en dosis divididas.
No se ha establecido una buena correlación entre dosis diaria, concentración sérica y efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas terapéuticas de valproato para la mayoría de los pacientes epilépticos oscilará entre 50 y 100 mcg/ml. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas menores o mayores que las mencionadas (ver Farmacología clínica).
Debido a que la dosificación de divalproato se titula en forma creciente, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína pueden verse afectadas (ver Precauciones).
Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar un estado de mal epiléptico con la consiguiente hipoxia y riesgo de muerte (ver Advertencias).
Conversión de la terapia con ácido valproico a la de Divalproato de sodio: En pacientes que hayan recibido previamente ácido valproico, el tratamiento con Divalproato de sodio deberá iniciarse a la misma dosis diaria y régimen de administración. Una vez estabilizado el paciente con divalproato de sodio, podrá elegirse un esquema de administración de dos o tres tomas al día en pacientes seleccionados.
Manía: La dosis inicial recomendada es de 750 mg diarios en tomas divididas. La dosis deberá incrementarse tan rápidamente como sea posible hasta alcanzar la dosis terapéutica más baja que produzca el efecto clínico deseado o el rango deseado de concentraciones plasmáticas.
En estudios clínicos controlados con placebo en manía aguda, se dosificó a los pacientes hasta alcanzar una respuesta clínica con una concentración plasmática mínima de entre 50 y 125 mg/ml. Las concentraciones máximas generalmente se alcanzaron dentro de los 14 días.
La dosificación máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.
No existe ninguna evidencia disponible de estudios controlados que brinde una guía al médico tratante respecto del tratamiento más prolongado de un paciente que mejora de un episodio maníaco agudo durante la terapéutica con divalproato. Mientras que generalmente se concuerda que lo deseable es un tratamiento farmacológico que se extienda más allá de haber logrado una respuesta inicial, tanto para el mantenimiento de dicha respuesta, como para la prevención de nuevos episodios, no existen datos obtenidos sistemáticamente que avalen los beneficios de divalproato con la prolongación del tratamiento. A pesar de que no existen datos que se refieran específicamente al tratamiento prolongado de la manía con divalproato, la seguridad del tratamiento a largo plazo con Divalproato de sodio está avalada por datos extraídos del análisis de los registros de aproximadamente 360 pacientes tratados con divalproato por más de 3 meses.
Migraña: La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día. Algunos pacientes podrían verse beneficiados con dosis de hasta 1 g/día. Los estudios clínicos no presentaros evidencia de que mayores dosis produjeran mayor eficacia.
Debido a que el ácido valproico puede ser perjudicial para el feto, el divalproato deberá ser considerado para su empleo en mujeres con potencial de quedar embarazadas únicamente después de haber discutido en profundidad sobre este riesgo con la paciente y de haberlo evaluado contra los beneficios terapéuticos potenciales de la droga (ver Advertencias – Embarazo – Precauciones – Información para el paciente).
Recomendaciones posológicas generales:
Posología en pacientes geriátricos: Debido a una disminución en el clearance de la fracción libre de valproato y a una posible mayor susceptibilidad a la somnolencia en los ancianos, deberá reducirse la dosis inicial en estos pacientes. LA DOSIFICACIÓN DEBERÁ IR AUMENTÁNDOSE MÁS PAULATINAMENTE, CON MONITOREO PERIÓDICO DE LA INGESTA NUTRICIONAL E HÍDRICA, DESHIDRATACIÓN, SOMNOLENCIA Y OTROS EPISODIOS ADVERSOS. DEBERÁ CONSIDERARSE LA REDUCCIÓN DE LA DOSIS O LA SUSPENSIÓN DE VALPROATO EN PACIENTES CON INGESTA DEFICIENTE DE LÍQUIDOS O ALIMENTOS Y EN PACIENTES CON EXCESIVA SOMNOLENCIA. La dosis terapéutica definitiva deberá alcanzarse en base a la respuesta clínica y tolerancia del paciente (véase Advertencias).
Episodios adversos dosis-dependiente: La incidencia de episodios adversos (particularmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis.
La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente con concentraciones totales de valproato ³110 mcg/ml en mujeres o ³135 mcg/ml en hombres (véase Precauciones).
Se deberá evaluar el beneficio del mayor efecto terapéutico con dosis más altas frente a la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.
Irritación gastrointestinal: Los pacientes que sufren de irritación GI podrán beneficiarse con la administración de la medicación con la comidas o aumentando la dosis lentamente a partir de un nivel inicial bajo.

Farmacodinamia: 
El divalproato de sodio se disocia a ión valproato en el tracto gastrointestinal. Aún no se ha establecido el mecanismo por el cual el valproato ejerce su acción terapéutica. Se ha sugerido que su actividad antiepiléptica se debe a concentraciones cerebrales aumentadas de ácido g -aminobutírico (GABA).

Farmacocinética:
Absorción / Biodisponibilidad:
Dosis orales equivalentes de productos conteniendo divalproato de sodio y cápsulas conteniendo ácido valproico administran sistémicamente cantidades equivalentes de ión valproato. Debido a la cubierta entérica del comprimido de divalproato de sodio, después de la administración oral la absorción se ve demorada en 1 hora.
El comprimido de divalproato de sodio recubierto puede reducir la incidencia del efecto gastrointestinal irritativo del valproato en comparación con las cápsulas de ácido valproico.
Si bien el índice de absorción del ión valproato puede variar según la formulación administrada (líquida, sólida o sprinkle), las condiciones de uso (por ej. en ayunas o posprandial) y el método de administración (por ej. sea que el contenido de la cápsula se espolvoree sobre la comida o se ingiera intacta), estas diferencias serán de escasa importancia clínica bajo las condiciones de estado de equilibrio alcanzadas con el uso crónico para el tratamiento de la epilepsia. Sin embargo, al iniciar el tratamiento, es posible que existan diferencias importantes en la Tmax y Cmax entre los diferentes fármacos que contienen valproato. Por ej., en estudios de dosis única, el efecto de la alimentación influyó más sobre el índice de absorción del comprimido (aumento en la Tmax de 4 a 8 hs) que sobre el de las cápsulas sprinkle (aumento en la Tmax d e 3,3 a 4,8 hs).
Mientras que el índice de absorción desde el tracto gastrointestinal y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas de valproato varían según el régimen posológico y la formulación, es poco probable que se vea afectada la eficacia del valproato como anticonvulsivante cuando se lo emplea en forma crónica. La experiencia con regímenes posológicos de 1 a 4 tomas diarias y los estudios en modelos de epilepsia en primates en los que se utilizó un ritmo de infusión constante, indican que la biodisponibilidad sistémica diaria total (grado de absorción) es el principal determinante del control de las convulsiones, y que las diferencias en las relaciones de las concentraciones plasmáticas máximas a mínimas entre las formulaciones de valproato no son importantes desde el punto de vista clínico. Se desconoce si el índice de absorción afecta o no la eficacia del valproato como antimaníaco o antimigrañoso.
La coadministración de productos orales conteniendo valproato con las comidas y el reemplazo entre las distintas formulaciones de divalproato de sodio y ácido valproico no deberá provocar problemas clínicos en el manejo de los pacientes epilépticos. Sin embargo, cualquier variación en la posología o el agregado o interrupción de medicaciones concomitantes normalmente deberán ser acompañados por un estrecho monitoreo del estado clínico y de las concentraciones plasmáticas de valproato.

Distribución:  La unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración, y la fracción libre aumenta desde alrededor del 10% a 40 m g/ml hasta el 18,5% a 130 m g/ml. La unión del valproato a las proteínas se ve reducida en los ancianos, en pacientes con hepatopatías crónicas, pacientes con insuficiencia renal y en presencia de otras drogas (por ej. aspirina). Por el contrario, el valproato puede desplazar a ciertas drogas que se unen a las proteínas (por ej. fenitoína, carbamazepina y warfarina) (ver Interacciones Medicamentosas). Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo so aproximan a las concentraciones libres en el plasma (alrededor del 10% de la concentración total).

Metabolismo: El valproato es metabolizado casi en su totalidad por el hígado. En los pacientes adultos que reciben monoterapia, el 30-50% de una dosis administrada aparece en la orina como conjugado glucurónico. La otra vía metabólica principal es la b-oxidación en las mitocondrias, lo que generalmente representa mas del 40% de la dosis. Normalmente, menos del 15-20% de la dosis es eliminada por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada se excreta intacta en la orina.
La relación entre la dosis y la concentración total do valproato es no lineal, la concentración no aumenta en forma proporcional a la dosis, sino que aumenta en menor grado debido a la saturación de los sitios de unión a las proteínas plasmáticas. La cinética de la droga no unida es lineal.

Eliminación: La eliminación del divalproato de sodio y sus metabolitos se produce principalmente en la orina, con pequeñas cantidades en las heces y en el aire exhalado. Muy poca droga madre sin metabolizar se excreta en la orina.
El clearance plasmático medio y el volumen de distribución del valproato total son de 0,56 l/h /1,73 m² y de 11 litros/1,73 m², respectivamente. El clearance plasmático medio y el volumen do distribución del valproato libre son de 4,6 l/h/1,73 m² y de 92 l/1,73 m². La vida media terminal promedio del valproato como monoterapia osciló entre 9 y 16 horas después de la administración oral de 250 a 1000 mg.
Los estimados citados se aplican principalmente a pacientes que no reciben drogas que afectan los sistemas enzimáticos del metabolismo hepático. Por ej., los pacientes que reciben drogas antiepilépticas enzimo-inductoras (carbamazepina, fonitoína y fenobarbital) depurarán al valproato más rápidamente. Debido a estos cambios en el clearance del valproato, se deberá intensificar el monitoreo do las concentraciones antiepilépticas cuando se agregan o retiran fármacos antiepilépticos concomitantes.

Poblaciones Especiales: 
Neonatos: Dentro de los primeros dos meses do vida, los niños presentan una capacidad marcadamente disminuida para eliminar el valproato en comparación con los niños mayores y los adultos. Esto se debe al menor clearance (quizás por el desarrollo demorado del sistema de la glucuroniltransferasa y otros sistemas enzimáticos comprometidos en la eliminación del valproato) y al mayor volumen de distribución (en parte por la unión disminuida a las proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en los niños de menos de 10 días de vida osciló entre 10 y 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores de 2 meses.
Niños: Los pacientes pediátricos (por ej. entre 3 meses y 10 años) poseen un 50% más de clearance, expresado por peso (es decir, ml/min/kg), que los adultos. Los niños mayores de 10 años presentan parámetros farmacocinéticos similares a los de los adultos.
Ancianos: La capacidad de los pacientes añosos (rango etáreo: 68 a 89 años) para eliminar al valproato ha demostrado ser reducida en comparación con la de los adultos jóvenes (entre 22 y 26). El clearance intrínseco está reducido en un 39% la fracción libre está aumentada en un 44%. Por consiguiente, se deberá reducir la dosificación inicial en los ancianos.
Sexo: No existen diferencias en el clearance de las fracciones libres, ajustado según el área de superficie corporal entre hombres y mujeres (4,8 ± 0,17 y 4,7 ± 0,07 l/h por 1,73 m² respectiva mente).
Raza: Los efectos de la raza sobre la cinética del valproato no han sido estudiados.

Hepatopatía: 
(Ver Contraindicaciones y Advertencias) La enfermedad hepática altera la capacidad para eliminar al valproato. En un estudio, el clearance del valproato libre disminuyó en un 50% en 7 pacientes con cirrosis y en un 16% en 4 pacientes con hepatitis aguda, en comparación con 6 sujetos sanos. En dicho estudio, la vida media del valproato aumentó de 12 a 18 horas. La enfermedad hepática también está asociada con menores concentraciones de albúmina y mayores fracciones libros (aumento de 2 a 2,6 veces) de valproato. Por consiguiente, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser engañoso ya que las concentraciones libres pueden ser muy elevadas en pacientes con hepatopatía, mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales.

Nefropatías: 
Se ha informado de una ligera reducción (27%) en el clearance de valproato libre en pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina < 10 ml/mm); sin embargo, la hemodiálisis generalmente reduce las concentraciones de valproato en alrededor del 20%. Por lo tanto, no será necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
En estos pacientes, la unión a las proteínas se ve considerablemente reducida, por lo que el monitoreo de las concentraciones totales puede llevar a conclusiones erróneas.

Niveles Plasmáticos y Efecto Clínico: 
La relación entre concentración plasmática y respuesta clínica no está bien documentada. Un factor contribuyente es la unión no lineal y concentración-dependiente del valproato a las proteínas, lo que afecta al clearance de la droga. Por lo tanto, el monitoreo de la concentración sérica total de valproato no constituye un índice confiable. Por ejemplo, debido a que la unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración, la fracción libre aumenta desde aproximadamente 10% a 40 m g/ml hasta 18,5% a 130 m g/ml. En los ancianos, en los pacientes hiperlipidémicos y en aquellos con enfermedad hepática y renal; las fracciones libres son más elevadas de lo previsto.

Epilepsia: 
Comúnmente, se considera que el rango terapéutico en la epilepsia es de 50 a 100 m g/ml de valproato total, a pesar de que algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas menores o mayores.

Manía: 
En estudios clínicos controlados con placebo en manía aguda, los pacientes fueron dosificados hasta alcanzar la respuesta clínica con concentraciones plasmáticas mínimas de entre 50 y 125 m g/ml.

Farmacología Animal:  
La potencia antiepiléptica y el índice terapéutico (relación entre la dosis tóxica media y la dosis efectiva media) del valproato sobre las crisis convulsivas máximas y mínimas provocadas por electroshock y pentilenotetrazol en ratones se encuentran dentro del rango informado respecto de otros antiepilépticos clínicamente efectivos.
A dosis de 100 a 200 mg/kg administradas por vía i.p. a ratas, el valproato aumentó el número de respuestas condicionadas de evitación, indicación de haberse tranquilizado.
Una dosis de 500 mg/kg i.p. inhibió las respuestas condicionadas en peces, ratones y ratas. Otra investigación no pudo demostrar actividad tranquilizante en ratas y ratones.
Se estudiaron los efectos de la droga sobre el funcionamiento neurológico en ratas.
La administraci6n do 400 mg/kg de valproato por vía i.p. interfirió con la coordinación de los miembros posteriores en la ejecución de actividades motoras aprendidas.
El valproato no afecta, o lo hace en forma mínima, al sistema nervioso autónomo. La respiración y la temperatura corporal no se ven marcadamente afectadas. El divalproato de sodio no ejerce efectos significativos cardiovasculares, sobre el músculo liso o renales. Tampoco posee actividad antiinflamatoria, analgésica ni antihistamínica.

Toxicología: 
Se ha determinado la toxicidad aguda del valproato en ratones, hamsters, ratas, cobayos. conejos, gatos y perros. La DL50 oral parece ser similar en los animales adultos de todas las especies estudiadas y normalmente osciló entre 1.000 y 2.000 mg/kg.
Se realizaron estudios de toxicidad subaguda oral de 1 y 3 meses de duración en ratas y de 3 meses de duración en perros. En todos ellos, los efectos tóxicos asociados con la dosis incluyeron depresión del SNC, menor consumo de alimentos, crecimiento disminuido y muertes. Los cambios patológicos observados en todos los estudios fueron atrofia testicular y depleción de linfocitos del tejido linfoide a dosis > 400 mg/kg en ratas y > 240 mg/kg en perros. Las ratas también presentaron leucopenia y pesos tímicos disminuidos dosis-dependientes. La dosis "sin efecto tóxico" del valproato en ambos estudios fue de 270 mg/kg/día en ratas y de 150 mg/kg/día en perros.
Se llevaron a cabo estudios de toxicidad crónica de 6 y 18 meses de duración en ratas. En los estudios a 6 meses, no se observaron signos de toxicidad con dosis de hasta 393 mg/kg/día por vía oral en machos y de hasta 480 mg/kg/día en hembras. Los únicos signos de toxicidad observados en el estudio de 18 meses fueron disminución en el crecimiento y/o en el consumo de alimentos de aproximadamente 10 a 15% en los machos que 357 mg/kg/día y en las hembras que recibieron 460 mg/kg/día. La dosis "sin efecto tóxico" de valproato en los estudios de 18 meses fue de 175 mg/kg/día en machos y de 234 mg/kg/día en hembras.
Se trataron perros con cápsulas de ácido valproico por vía oral durante 6 ó 12 meses. En el estudio a 6 meses, se observó depresión del SNC, cambios testiculares y depleción de linfocitos del tejido linfoide a 300 mg/kg/día.. En el estudio a 12 meses, se observaron cambios testiculares tanto a la dosis de 173 mg/kg/día como a la de 300 mg/kg/día. También se observó depresión del SNC a la dosis de 300 mg/kg/día La dosis "sin efecto tóxico" en el estudio a 6 meses en perros fue de 173 mg/kg/día y en el de 12 meses fue de 104 mg/kg/día. En los estudios de irritación gastrointestinal aguda en ratas, las dosis de 651 ó 1000 mg/kg/día de ácido valproico sin diluir administrado por gavage produjo ulceración. Dosis de 403 y 750 mg/kg de una solución acuosa de valproato de sodio no fueron ulcerógenas. Ni la incidencia ni la severidad de los efectos del valproato sobre la mucosa gástrica fueron tan importantes como las producidas por 30 mg/kg de indometacina, que actuó como control positivo. 

Estudios clínicos:
Epilepsia: Se han revisado los datos clínicos de 88 estudios que incluyeron aproximadamente 4.000 pacientes. La mayoría de los pacientes recibió valproato debido a que la medicación anterior no había sido completada exitosamente. Se empleó un amplio rango posológico; menos del 15% de los pacientes recibió valproato como único agente antiepiléptico durante el período de tratamiento. En casi todos los casos, los resultados se basaron en comparaciones con fracasos anteriores para controlar las crisis epilépticas. La Tabla 1 muestra un resumen de los resultados. 

Tabla1:  Respuesta por tipo de crisis epiléptica

*Porcentaje de pacientes con cada tipo de crisis epiléptica.
**Cantidad de pacientes de los 3962 que pudieron ser evaluados.

De los efectos colaterales informados, el 36% fue malestar gastrointestinal, 24% adormecimiento, 7% pérdida del cabello, del 3 al 4% c/u de anorexia, ataxia y aumento de peso y del 1 al 2% c/u de cefalea, hiperactividad, temblores, exantema, fatiga, nerviosismo y trastornos del sueño. La administración de valproato se interrumpió por efectos colaterales en sólo 3% de los pacientes.
Hubo informes aislados de tiempos prolongados de sangría y de trombocitopenia considerados como consecuencia de la inhibición de la segunda fase de agregación plaquetaria ejercida por el ácido valproico.

Manía:
La eficacia del divalproato de sodio para el tratamiento de la manía aguda fue demostrada en dos estudios de grupos paralelos, controlados con placebo, de 3 semanas de duración.
Estudio1: El primer estudio incorporó pacientes adultos que cumplían con los criterios del DSM-III-R para el Trastorno Bipolar y que estaban hospitalizados por manía aguda. Además, tenían antecedentes de falta de respuesta o intolerancia al tratamiento anterior con carbonato de litio. La administración de divalproato de sodio inició a una dosis de 250 mg tres veces por día, ajustándose luego la dosis para alcanzar concentraciones séricas de valproato dentro de un rango de 50 a 100  mg/ml al día 7. Las dosis medias de divalproato de sodio para los que completaron este estudio fueron de 118, 1525 y 2402 mg/kg/día los días 7, 14, 21, respectivamente. Los pacientes fueron evaluados según la Escala Psicométrica de Young para la Manía (YMRS), rangos de 0 a 60; una Escala Psicométrica Breve aumentada (BPRS-A) y la Escala de Evaluación Global (GAS). Los scores basales y las variaciones registradas en comparación con los mismos en el análisis realizado al finalizar la tercer semana fueron: 

Tabla 2: Estudio 1