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Divalproato de sodio                       


Página de Inicio > Psicofármacos > Anticíclicos > Divalproato de Sodio

Nombres Comerciales:
Valcote, Depakine.

Acción Terapéutica:

Antimaníaco, Anticíclico y Anticonvulsivante.

Posología y Forma de administración:
General: Los comprimidos de divalproato de sodio se administran por vía oral y deben ingerirse enteros, sin masticar.
Epilepsia:
El Divalproato de sodio ha sido indicado como monoterapia y como terapia adyuvante en las convulsiones parciales complejas (CPC) en adultos y niños mayores de 10 años, y en crisis de ausencia simples y complejas en adultos y adolescentes. Como la dosificación de Divalproato de sodio es titulada en forma creciente, las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina y/o fenitoína pueden verse afectadas (ver Interacciones medicamentosas).
Crisis Parciales Complejas (CPC):
Para adultos y niños de 10 o más años.
Monoterapia (terapia inicial):
El Divalproato de sodio no ha sido estudiado sistemáticamente como terapia inicial. Los pacientes iniciarán el tratamiento en dosis de 10 a15 mg/kg/día.
La dosificación será incrementada de 5 a 10 mg/kgpor semana hasta alcanzar la respuesta clínica óptima. Comúnmente esta respuesta es alcanzada a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si una respuesta clínica satisfactoria no fuese alcanzada, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si estos están dentro del rango terapéutico usualmente aceptado (50 a 100 mcg/ml). No se pueden realizar recomendaciones referentes a la seguridad del uso de valproato a dosis por encima de 60 mg/kg/día.
La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente a concentraciones totales mínimas de valproato por encima de 110 mcg/ml en mujeres y 135 mcg/ml en hombres.
El beneficio de un mejor control de las crisis con mayores dosis deberá ser evaluado contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.
Cambio a monoterapia: Los pacientes deberán iniciar el tratamiento con dosis de 10-15 mg/kg/día. La dosis deberá ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar la respuesta clínica óptima. Habitualmente esta respuesta se alcanza con dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si la respuesta no fuese alcanzada deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango terapéutico usualmente aceptado (50-100 mcg/ml). No se pueden realizar recomendaciones respecto a la seguridad del uso de valproato a dosis por encima de los 60 mg/kg/día. La dosificación de las drogas antiepilépticas concomitantes pueden ser reducidas habitualmente en aproximadamente el 25% cada dos semanas. Esta reducción puede iniciarse junto con el comienzo del tratamiento con divalproato, o postergarse por 1 ó 2 semanas si existiera algún temor a la aparición de convulsiones con esta reducción. La velocidad y duración de la suspensión de las drogas antiepilépticas concomitantes puede ser muy variable, y los pacientes deberán ser monitorizados durante este período debido a la frecuencia aumentada de convulsiones.
Tratamiento adyuvante: El Divalproato de sodio puede ser agregado al régimen del paciente a una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación puede ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana hasta alcanzar una respuesta clínica óptima. Habitualmente esta respuesta es alcanzada a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día; si la respuesta no fuese alcanzada deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango terapéutico aceptado (50-100 mcg/ml). No se pueden realizar recomendaciones con respecto a la seguridad de divalproato con dosis por encima de los 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede los 250 mg deberá administrarse en dosis divididas.
En un estudio de tratamiento adyuvante para CPC en que los pacientes recibían carbamazepina o fenitoína agregadas al Divalproato de sodio, no fue necesario realizar ajustes de las dosis de carbamazepina o fenitoína. Sin embargo, dado que el valproato puede interactuar con estas u otras drogas antiepilépticas en forma concomitante, así como con otras drogas (ver Interacciones medicamentosas), se recomienda realizar determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de las drogas antiepilépticas concomitantes en el comienzo del tratamiento (ver Interacciones medicamentosas).

Crisis de ausencia simples y complejas: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día aumentando a intervalos de una semana de 5 a 10 mg/kg/día hasta que las crisis sean controladas o los efectos colaterales descarten posteriores aumentos. La dosificación máxima recomendada es 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excediera los 250 mg se deberá administrar en dosis divididas.
No se ha establecido una buena correlación entre dosis diaria, concentración sérica y efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas terapéuticas de valproato para la mayoría de los pacientes epilépticos oscilará entre 50 y 100 mcg/ml. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas menores o mayores que las mencionadas (ver Farmacología clínica).


Farmacodinamia
Distribución
Metabolismo
Eliminación
Poblaciones especiales
Hepatopatía, Nefropatía y Niveles plasmáticos
      y efectos clínicos
Epilepsia-Manía
Farmacología Animal
Toxicología
Estudios clínicos
Indicaciones
Contraindicaciones
Advertencias
Precauciones
Embarazo - Lactancia
Interacciones Medicamentosas
Reacciones adversas
Sobredosificación

Debido a que la dosificación de divalproato se titula en forma creciente, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína pueden verse afectadas (ver Precauciones).
Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar un estado de mal epiléptico con la consiguiente hipoxia y riesgo de muerte (ver Advertencias).
Conversión de la terapia con ácido valproico a la de Divalproato de sodio: En pacientes que hayan recibido previamente ácido valproico, el tratamiento con Divalproato de sodio deberá iniciarse a la misma dosis diaria y régimen de administración. Una vez estabilizado el paciente con divalproato de sodio, podrá elegirse un esquema de administración de dos o tres tomas al día en pacientes seleccionados.
Manía:
La dosis inicial recomendada es de 750 mg diarios en tomas divididas. La dosis deberá incrementarse tan rápidamente como sea posible hasta alcanzar la dosis terapéutica más baja que produzca el efecto clínico deseado o el rango deseado de concentraciones plasmáticas.
En estudios clínicos controlados con placebo en manía aguda, se dosificó a los pacientes hasta alcanzar una respuesta clínica con una concentración plasmática mínima de entre 50 y 125 mg/ml. Las concentraciones máximas generalmente se alcanzaron dentro de los 14 días.
La dosificación máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.
No existe ninguna evidencia disponible de estudios controlados que brinde una guía al médico tratante respecto del tratamiento más prolongado de un paciente que mejora de un episodio maníaco agudo durante la terapéutica con divalproato. Mientras que generalmente se concuerda que lo deseable es un tratamiento farmacológico que se extienda más allá de haber logrado una respuesta inicial, tanto para el mantenimiento de dicha respuesta, como para la prevención de nuevos episodios, no existen datos obtenidos sistemáticamente que avalen los beneficios de divalproato con la prolongación del tratamiento. A pesar de que no existen datos que se refieran específicamente al tratamiento prolongado de la manía con divalproato, la seguridad del tratamiento a largo plazo con Divalproato de sodio está avalada por datos extraídos del análisis de los registros de aproximadamente 360 pacientes tratados con divalproato por más de 3 meses.

Migraña:
La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día. Algunos pacientes podrían verse beneficiados con dosis de hasta 1 g/día. Los estudios clínicos no presentaros evidencia de que mayores dosis produjeran mayor eficacia.
Debido a que el ácido valproico puede ser perjudicial para el feto, el divalproato deberá ser considerado para su empleo en mujeres con potencial de quedar embarazadas únicamente después de haber discutido en profundidad sobre este riesgo con la paciente y de haberlo evaluado contra los beneficios terapéuticos potenciales de la droga (ver Advertencias Embarazo Precauciones Información para el paciente).

Recomendaciones posológicas generales:

Posología en pacientes geriátricos:
Debido a una disminución en el clearance de la fracción libre de valproato y a una posible mayor susceptibilidad a la somnolencia en los ancianos, deberá reducirse la dosis inicial en estos pacientes. LA DOSIFICACIÓN DEBERÁ IR AUMENTÁNDOSE MÁS PAULATINAMENTE, CON MONITOREO PERIÓDICO DE LA INGESTA NUTRICIONAL E HÍDRICA, DESHIDRATACIÓN, SOMNOLENCIA Y OTROS EPISODIOS ADVERSOS. DEBERÁ CONSIDERARSE LA REDUCCIÓN DE LA DOSIS O LA SUSPENSIÓN DE VALPROATO EN PACIENTES CON INGESTA DEFICIENTE DE LÍQUIDOS O ALIMENTOS Y EN PACIENTES CON EXCESIVA SOMNOLENCIA. La dosis terapéutica definitiva deberá alcanzarse en base a la respuesta clínica y tolerancia del paciente (véase Advertencias).
Episodios adversos dosis-dependiente:
La incidencia de episodios adversos (particularmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis.
La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente con concentraciones totales de valproato
110 mcg/ml en mujeres o 135 mcg/ml en hombres (véase Precauciones).
Se deberá evaluar el beneficio del mayor efecto terapéutico con dosis más altas frente a la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

Irritación gastrointestinal:
Los pacientes que sufren de irritación GI podrán beneficiarse con la administración de la medicación con la comidas o aumentando la dosis lentamente a partir de un nivel inicial bajo.

Farmacodinamia:
 
El divalproato de sodio se disocia a ión valproato en el tracto gastrointestinal. Aún no se ha establecido el mecanismo por el cual el valproato ejerce su acción terapéutica. Se ha sugerido que su actividad antiepiléptica se debe a concentraciones cerebrales aumentadas de ácido
g -aminobutírico (GABA).

Farmacocinética:
Absorción / Biodisponibilidad:
Dosis orales equivalentes de productos conteniendo divalproato de sodio y cápsulas conteniendo ácido valproico administran sistémicamente cantidades equivalentes de ión valproato. Debido a la cubierta entérica del comprimido de divalproato de sodio, después de la administración oral la absorción se ve demorada en 1 hora.

El comprimido de divalproato de sodio recubierto puede reducir la incidencia del efecto gastrointestinal irritativo del valproato en comparación con las cápsulas de ácido valproico.
Si bien el índice de absorción del ión valproato puede variar según la formulación administrada (líquida, sólida o sprinkle), las condiciones de uso (por ej. en ayunas o posprandial) y el método de administración (por ej. sea que el contenido de la cápsula se espolvoree sobre la comida o se ingiera intacta), estas diferencias serán de escasa importancia clínica bajo las condiciones de estado de equilibrio alcanzadas con el uso crónico para el tratamiento de la epilepsia. Sin embargo, al iniciar el tratamiento, es posible que existan diferencias importantes en la Tmax y Cmax entre los diferentes fármacos que contienen valproato. Por ej., en estudios de dosis única, el efecto de la alimentación influyó más sobre el índice de absorción del comprimido (aumento en la Tmax de 4 a 8 hs) que sobre el de las cápsulas sprinkle (aumento en la Tmax d e 3,3 a 4,8 hs).

Mientras que el índice de absorción desde el tracto gastrointestinal y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas de valproato varían según el régimen posológico y la formulación, es poco probable que se vea afectada la eficacia del valproato como anticonvulsivante cuando se lo emplea en forma crónica. La experiencia con regímenes posológicos de 1 a 4 tomas diarias y los estudios en modelos de epilepsia en primates en los que se utilizó un ritmo de infusión constante, indican que la biodisponibilidad sistémica diaria total (grado de absorción) es el principal determinante del control de las convulsiones, y que las diferencias en las relaciones de las concentraciones plasmáticas máximas a mínimas entre las formulaciones de valproato no son importantes desde el punto de vista clínico. Se desconoce si el índice de absorción afecta o no la eficacia del valproato como antimaníaco o antimigrañoso.
La coadministración de productos orales conteniendo valproato con las comidas y el reemplazo entre las distintas formulaciones de divalproato de sodio y ácido valproico no deberá provocar problemas clínicos en el manejo de los pacientes epilépticos. Sin embargo, cualquier variación en la posología o el agregado o interrupción de medicaciones concomitantes normalmente deberán ser acompañados por un estrecho monitoreo del estado clínico y de las concentraciones plasmáticas de valproato.

Distribución:  La unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración, y la fracción libre aumenta desde alrededor del 10% a 40 m g/ml hasta el 18,5% a 130 m g/ml. La unión del valproato a las proteínas se ve reducida en los ancianos, en pacientes con hepatopatías crónicas, pacientes con insuficiencia renal y en presencia de otras drogas (por ej. aspirina). Por el contrario, el valproato puede desplazar a ciertas drogas que se unen a las proteínas (por ej. fenitoína, carbamazepina y warfarina) (ver Interacciones Medicamentosas). Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo so aproximan a las concentraciones libres en el plasma (alrededor del 10% de la concentración total).

Metabolismo: El valproato es metabolizado casi en su totalidad por el hígado. En los pacientes adultos que reciben monoterapia, el 30-50% de una dosis administrada aparece en la orina como conjugado glucurónico. La otra vía metabólica principal es la b-oxidación en las mitocondrias, lo que generalmente representa mas del 40% de la dosis. Normalmente, menos del 15-20% de la dosis es eliminada por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada se excreta intacta en la orina.
La relación entre la dosis y la concentración total do valproato es no lineal, la concentración no aumenta en forma proporcional a la dosis, sino que aumenta en menor grado debido a la saturación de los sitios de unión a las proteínas plasmáticas. La cinética de la droga no unida es lineal.

Eliminación: La eliminación del divalproato de sodio y sus metabolitos se produce principalmente en la orina, con pequeñas cantidades en las heces y en el aire exhalado. Muy poca droga madre sin metabolizar se excreta en la orina.
El clearance plasmático medio y el volumen de distribución del valproato total son de 0,56 l/h /1,73 m2 y de 11 litros/1,73 m2, respectivamente. El clearance plasmático medio y el volumen do distribución del valproato libre son de 4,6 l/h/1,73 m2 y de 92 l/1,73 m2. La vida media terminal promedio del valproato como monoterapia osciló entre 9 y 16 horas después de la administración oral de 250 a 1000 mg.
Los estimados citados se aplican principalmente a pacientes que no reciben drogas que afectan los sistemas enzimáticos del metabolismo hepático. Por ej., los pacientes que reciben drogas antiepilépticas enzimo-inductoras (carbamazepina, fonitoína y fenobarbital) depurarán al valproato más rápidamente. Debido a estos cambios en el clearance del valproato, se deberá intensificar el monitoreo do las concentraciones antiepilépticas cuando se agregan o retiran fármacos antiepilépticos concomitantes.

Poblaciones Especiales: 
Neonatos: Dentro de los primeros dos meses do vida, los niños presentan una capacidad marcadamente disminuida para eliminar el valproato en comparación con los niños mayores y los adultos. Esto se debe al menor clearance (quizás por el desarrollo demorado del sistema de la glucuroniltransferasa y otros sistemas enzimáticos comprometidos en la eliminación del valproato) y al mayor volumen de distribución (en parte por la unión disminuida a las proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en los niños de menos de 10 días de vida osciló entre 10 y 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores de 2 meses.
Niños: Los pacientes pediátricos (por ej. entre 3 meses y 10 años) poseen un 50% más de clearance, expresado por peso (es decir, ml/min/kg), que los adultos. Los niños mayores de 10 años presentan parámetros farmacocinéticos similares a los de los adultos.
Ancianos: La capacidad de los pacientes añosos (rango etáreo: 68 a 89 años) para eliminar al valproato ha demostrado ser reducida en comparación con la de los adultos jóvenes (entre 22 y 26). El clearance intrínseco está reducido en un 39% la fracción libre está aumentada en un 44%. Por consiguiente, se deberá reducir la dosificación inicial en los ancianos.
Sexo: No existen diferencias en el clearance de las fracciones libres, ajustado según el área de superficie corporal entre hombres y mujeres (4,8 0,17 y 4,7 0,07 l/h por 1,73 m2 respectiva mente).
Raza: Los efectos de la raza sobre la cinética del valproato no han sido estudiados.

Hepatopatía: 
(Ver Contraindicaciones y Advertencias) La enfermedad hepática altera la capacidad para eliminar al valproato. En un estudio, el clearance del valproato libre disminuyó en un 50% en 7 pacientes con cirrosis y en un 16% en 4 pacientes con hepatitis aguda, en comparación con 6 sujetos sanos. En dicho estudio, la vida media del valproato aumentó de 12 a 18 horas. La enfermedad hepática también está asociada con menores concentraciones de albúmina y mayores fracciones libros (aumento de 2 a 2,6 veces) de valproato. Por consiguiente, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser engañoso ya que las concentraciones libres pueden ser muy elevadas en pacientes con hepatopatía, mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales.

Nefropatías: 
Se ha informado de una ligera reducción (27%) en el clearance de valproato libre en pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina < 10 ml/mm); sin embargo, la hemodiálisis generalmente reduce las concentraciones de valproato en alrededor del 20%. Por lo tanto, no será necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
En estos pacientes, la unión a las proteínas se ve considerablemente reducida, por lo que el monitoreo de las concentraciones totales puede llevar a conclusiones erróneas.

Niveles Plasmáticos y Efecto Clínico: 
La relación entre concentración plasmática y respuesta clínica no está bien documentada. Un factor contribuyente es la unión no lineal y concentración-dependiente del valproato a las proteínas, lo que afecta al clearance de la droga. Por lo tanto, el monitoreo de la concentración sérica total de valproato no constituye un índice confiable. Por ejemplo, debido a que la unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración, la fracción libre aumenta desde aproximadamente 10% a 40 m g/ml hasta 18,5% a 130 m g/ml. En los ancianos, en los pacientes hiperlipidémicos y en aquellos con enfermedad hepática y renal; las fracciones libres son más elevadas de lo previsto.

Epilepsia: 
Comúnmente, se considera que el rango terapéutico en la epilepsia es de 50 a 100 m g/ml de valproato total, a pesar de que algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas menores o mayores.

Manía: 
En estudios clínicos controlados con placebo en manía aguda, los pacientes fueron dosificados hasta alcanzar la respuesta clínica con concentraciones plasmáticas mínimas de entre 50 y 125 m g/ml.

Farmacología Animal:  
La potencia antiepiléptica y el índice terapéutico (relación entre la dosis tóxica media y la dosis efectiva media) del valproato sobre las crisis convulsivas máximas y mínimas provocadas por electroshock y pentilenotetrazol en ratones se encuentran dentro del rango informado respecto de otros antiepilépticos clínicamente efectivos.
A dosis de 100 a 200 mg/kg administradas por vía i.p. a ratas, el valproato aumentó el número de respuestas condicionadas de evitación, indicación de haberse tranquilizado.
Una dosis de 500 mg/kg i.p. inhibió las respuestas condicionadas en peces, ratones y ratas. Otra investigación no pudo demostrar actividad tranquilizante en ratas y ratones.
Se estudiaron los efectos de la droga sobre el funcionamiento neurológico en ratas.
La administraci6n do 400 mg/kg de valproato por vía i.p. interfirió con la coordinación de los miembros posteriores en la ejecución de actividades motoras aprendidas.
El valproato no afecta, o lo hace en forma mínima, al sistema nervioso autónomo. La respiración y la temperatura corporal no se ven marcadamente afectadas. El divalproato de sodio no ejerce efectos significativos cardiovasculares, sobre el músculo liso o renales. Tampoco posee actividad antiinflamatoria, analgésica ni antihistamínica.

Toxicología: 
Se ha determinado la toxicidad aguda del valproato en ratones, hamsters, ratas, cobayos. conejos, gatos y perros. La DL50 oral parece ser similar en los animales adultos de todas las especies estudiadas y normalmente osciló entre 1.000 y 2.000 mg/kg.
Se realizaron estudios de toxicidad subaguda oral de 1 y 3 meses de duración en ratas y de 3 meses de duración en perros. En todos ellos, los efectos tóxicos asociados con la dosis incluyeron depresión del SNC, menor consumo de alimentos, crecimiento disminuido y muertes. Los cambios patológicos observados en todos los estudios fueron atrofia testicular y depleción de linfocitos del tejido linfoide a dosis > 400 mg/kg en ratas y > 240 mg/kg en perros. Las ratas también presentaron leucopenia y pesos tímicos disminuidos dosis-dependientes. La dosis "sin efecto tóxico" del valproato en ambos estudios fue de 270 mg/kg/día en ratas y de 150 mg/kg/día en perros.
Se llevaron a cabo estudios de toxicidad crónica de 6 y 18 meses de duración en ratas. En los estudios a 6 meses, no se observaron signos de toxicidad con dosis de hasta 393 mg/kg/día por vía oral en machos y de hasta 480 mg/kg/día en hembras. Los únicos signos de toxicidad observados en el estudio de 18 meses fueron disminución en el crecimiento y/o en el consumo de alimentos de aproximadamente 10 a 15% en los machos que 357 mg/kg/día y en las hembras que recibieron 460 mg/kg/día. La dosis "sin efecto tóxico" de valproato en los estudios de 18 meses fue de 175 mg/kg/día en machos y de 234 mg/kg/día en hembras.
Se trataron perros con cápsulas de ácido valproico por vía oral durante 6 ó 12 meses. En el estudio a 6 meses, se observó depresión del SNC, cambios testiculares y depleción de linfocitos del tejido linfoide a 300 mg/kg/día.. En el estudio a 12 meses, se observaron cambios testiculares tanto a la dosis de 173 mg/kg/día como a la de 300 mg/kg/día. También se observó depresión del SNC a la dosis de 300 mg/kg/día La dosis "sin efecto tóxico" en el estudio a 6 meses en perros fue de 173 mg/kg/día y en el de 12 meses fue de 104 mg/kg/día. En los estudios de irritación gastrointestinal aguda en ratas, las dosis de 651 ó 1000 mg/kg/día de ácido valproico sin diluir administrado por gavage produjo ulceración. Dosis de 403 y 750 mg/kg de una solución acuosa de valproato de sodio no fueron ulcerógenas. Ni la incidencia ni la severidad de los efectos del valproato sobre la mucosa gástrica fueron tan importantes como las producidas por 30 mg/kg de indometacina, que actuó como control positivo. 

Estudios clínicos:
Epilepsia: Se han revisado los datos clínicos de 88 estudios que incluyeron aproximadamente 4.000 pacientes. La mayoría de los pacientes recibió valproato debido a que la medicación anterior no había sido completada exitosamente. Se empleó un amplio rango posológico; menos del 15% de los pacientes recibió valproato como único agente antiepiléptico durante el período de tratamiento. En casi todos los casos, los resultados se basaron en comparaciones con fracasos anteriores para controlar las crisis epilépticas. La Tabla 1 muestra un resumen de los resultados. 

Tabla1:  Respuesta por tipo de crisis epiléptica


RESPUESTA POR TIPO DE CRISIS EPILÉPTICA

 

 Tipo de Crisis 

Cantidad Pacientes 

Sin Crisis 

Marcada Mejoría 

Mejoría 

Sin Cambios 

Agrava-
miento 

 Ausencia 

798 

51%* 

16%* 

19%* 

12%* 

2%* 

 Gran Mal 

630 

27% 

16% 

31% 

22% 

4% 

 Gran Mal +
 Ausencia 

213 

34% 

11% 

30% 

23% 

2% 

 Psicomotora 

497 

14% 

15% 

32% 

33% 

6% 

 Mioclónica 

264 

30% 

14% 

28% 

25% 

3% 

 Parcial 

272 

23% 

15% 

30% 

30% 

2% 

 Parcial,
 secundariamente
 generalizada 

28 

11% 

14% 

32% 

43% 

0% 

 Lennox 

107 

10% 

14% 

36% 

25% 

15% 

 Ataxo-Acinética 

103 

21% 

20% 

20% 

24% 

14% 

 Otra 

633 

20% 

15% 

31% 

30% 

4% 

 Total 

3545** 

29% 

15% 

28% 

24% 

4% 

*Porcentaje de pacientes con cada tipo de crisis epiléptica.
**Cantidad de pacientes de los 3962 que pudieron ser evaluados.

De los efectos colaterales informados, el 36% fue malestar gastrointestinal, 24% adormecimiento, 7% pérdida del cabello, del 3 al 4% c/u de anorexia, ataxia y aumento de peso y del 1 al 2% c/u de cefalea, hiperactividad, temblores, exantema, fatiga, nerviosismo y trastornos del sueño. La administración de valproato se interrumpió por efectos colaterales en sólo 3% de los pacientes.
Hubo informes aislados de tiempos prolongados de sangría y de trombocitopenia considerados como consecuencia de la inhibición de la segunda fase de agregación plaquetaria ejercida por el ácido valproico.

Manía:
La eficacia del divalproato de sodio para el tratamiento de la manía aguda fue demostrada en dos estudios de grupos paralelos, controlados con placebo, de 3 semanas de duración.
Estudio1: El primer estudio incorporó pacientes adultos que cumplían con los criterios del DSM-III-R para el Trastorno Bipolar y que estaban hospitalizados por manía aguda. Además, tenían antecedentes de falta de respuesta o intolerancia al tratamiento anterior con carbonato de litio. La administración de divalproato de sodio inició a una dosis de 250 mg tres veces por día, ajustándose luego la dosis para alcanzar concentraciones séricas de valproato dentro de un rango de 50 a 100  mg/ml al día 7. Las dosis medias de divalproato de sodio para los que completaron este estudio fueron de 118, 1525 y 2402 mg/kg/día los días 7, 14, 21, respectivamente. Los pacientes fueron evaluados según la Escala Psicométrica de Young para la Manía (YMRS), rangos de 0 a 60; una Escala Psicométrica Breve aumentada (BPRS-A) y la Escala de Evaluación Global (GAS). Los scores basales y las variaciones registradas en comparación con los mismos en el análisis realizado al finalizar la tercer semana fueron: 

Tabla 2: Estudio 1

Score Total YMRS

Grupo

Basal1

BL hasta la Semana 32

Diferencia3

 Placebo

28,8

+0,2

 

 Divalproato
 de Sodio

28,5

-9,5

9,7

Score Total BPRS-A

 Grupo

Basal1

BL hasta la Semana 32

Diferencia3

 Placebo

76,2

+1,8

 

 Divalproato
 de Sodio

76,4

-17,0

18,8

Score GAS

 Grupo

Basal1

BL hasta la Semana 32

Diferencia3

 Placebo

31,8

0

 

 Divalproato
 de Sodio

30,3

18,1

18,1

1Score medio a nivel basal.
2Variación desde el nivel basal hasta la semana 3.
3Diferencia en la variación desde el nivel basal hasta la semana 3 entre el divalproato de sodio y el placebo

El divalproato de sodio fue superior al placebo de forma estadísticamente significativa en las tres evaluaciones.
Estudio2: El segundo estudio incorporó pacientes que cumplían con los Criterios Diagnósticos de Investigación para el trastorno maníaco y que estaban internados por manía aguda.
La administración de divalproato de sodio se inició a una dosis de 250 mg tres veces por día, ajustándose luego dentro de un rango posológico de 750 2500 mg/día para alcanzar concentraciones de 40 a 150 mg/ml. Las dosis medias de divalproato de sodio en los pacientes que completaron este estudio fueron de 1116, 1683 y 2006 mg/día a los días 7,14 y 21, respectivamente.
El estudio 2 también incluyó un grupo tratado con litio. En el mismo, las dosis de litio para los que completaron el estudio fueron de 1312, 1869 y 1984 mg/día a los 7, 14 y 21 días, respectivamente. Se evaluó a los pacientes según la Escala Psicométrica de la Manía (MRS); rangos clasificatorios de 11 a 63 y las mediciones principales de los resultados fueron el score total de MRS y los scores de dos subescalas de la MRS; la Escala de Síndromes Maníacos (MSS) y la Escala del Comportamiento e Ideación (BIS). Los scores basales y la variación registrada desde el nivel basal en el análisis realizado al final de la tercera semana fueron: 

Tabla 3: Estudio 2

Score Total MRS

 Grupo

Basal1

BL hasta el día 212

Diferencia3

 Placebo

38,9

-4,4

6,1

 Litio

37,9

-10,5

6,1

 Divalproato
 de Sodio

38,1

-9,5

5,1

Score Total MSS

 Grupo

Basal1

BL hasta el día 212

Diferencia3

 Placebo

18,9

-2,5

 

 Litio

18,5

-6,2

3,7

 Divalproato
 de Sodio

18,9

-6,0

3,5

Score BIS

 Grupo

Basal1

BL hasta el día 212

Diferencia3

 Placebo

16,4

-1,4

 

 Litio

16

-3,8

2,4

 Divalproato
 de Sodio

15,7

-3,2

1,8

1Score medio a nivel basal.
2Variación desde el nivel basal hasta el día 21.
3Diferencia en la variación desde el nivel basal hasta el día 21 entre el divalproato de sodio y el placebo, y litio y placebo.

El divalproato de sodio fue significativamente superior al placebo desde el punto de vista estadístico en las tres mediciones de los resultados. Un análisis exploratorio de los efectos de la edad y el sexo sobre los resultados no sugirió ninguna respuesta diferencial entre ellos.

Migraña: Los resultados de dos estudios clínicos multicéntricos, doble-ciego, randomizados, controlados con placebo, establecieron la eficacia del divalproato de sodio en el tratamiento preventivo de la cefalea migrañosa.
Ambos estudios emplearon diseños esencialmente idénticos e incorporaron pacientes con antecedentes de migraña con o sin aura (de un mínimo de 6 meses de duración) que presentaban por lo menos dos episodios de cefalea migrañosas por mes durante los tres meses anteriores a su ingreso al estudio. Los pacientes con cefalea en racimos fueron excluidos. Las mujeres con potencial de quedar embarazadas fueron excluidas en su totalidad de un estudio, pero en el otro se les permitió ingresar si utilizaban un método anticonceptivo efectivo.
En cada uno de los estudios, después de un período basal de placebo, simple-ciego, de 4 semanas de duración, los pacientes fueron randomizados, de forma doble-ciega, a recibir divalproato de sodio o placebo durante una fase de tratamiento de 12 semanas, que incluyó un período de titulación de dosis de 4 semanas, seguido de un período de mantenimiento de 8 semanas. El resultado terapéutico se evaluó sobre la base de los índices de cefalea migrañosa de 4 semanas durante la fase de tratamiento.
En el primer estudio, un total de 107 pacientes (24 hombres, 83 mujeres) de entre 26 y 73 años de edad fue randomizado a recibir divalproato de sodio o placebo en una proporción de 2:1. Noventa pacientes completaron el período de mantenimiento de 8 semanas. La titulación de la dosis, empleando comprimidos de 250 mg, se individualizó a discreción del investigador. Los ajustes se guiaron por los niveles séricos mínimos reales/ficticios de valproato total para mantener el ciego del estudio.
En los pacientes tratados con divalproato de sodio, las dosis oscilaron entre 500 y 2500 mg por día. Las dosis superiores a 500 mg se administraron en tres dosis divididas. La dosis media durante la fase de tratamiento fue de 1087 mg/día, produciendo un nivel mínimo medio de valproato total de 72,5 mg/ml, con un rango de 31 a 133 mg/ml.
El índice medio de cefalea migrañosa de las 4 semanas durante la fase de tratamiento fue de 5,7 en el grupo de placebo vs. 3,5 en el grupo de divalproato de sodio (ver Figura 2).
Estos resultados fueron significativamente diferentes.
En el segundo estudio, un total de 176 pacientes (19 hombres y 157 mujeres) entre 17 y 76 años, fue randomizado en igual proporción a uno de tres grupos posológicos de divalproato de sodio (500, 1000 y 1500 mg/día) o placebo. Los tratamientos se administraron en 2 dosis divididas. Ciento treinta y siete pacientes completaron el período de mantenimiento de 8 semanas. La eficacia se determinó comparando el índice de cefalea migrañosa de 4 semanas en el grupo combinado de 1000/1500 mg/día y el de placebo.
La dosis inicial fue de 250 mg diarios. La dosis se aumentó en 250 mg cada 4 días (8 días para el grupo de los 500 mg/día) hasta alcanzar la dosis de randomización. Los niveles mínimos medios de valproato total durante la fase de tratamiento fueron de 39,6, 62,5 y 72,5 mg/ml en los grupos tratados con divalproato de sodio a dosis de 500, 1000 y 1500 mg/día, respectivamente.
Los índices medios de cefalea migrañosa de 4 semanas de la fase de tratamiento, ajustados según diferencias en los índices basales, fueron de 4,5 en el grupo de placebo, vs. 3,3, 3,0 y 3,3 en los grupos que recibieron divalproato de sodio a dosis de 500, 1000 y 1500 mg/día, respectivamente, basados en los resultados del intento de tratamiento (ver Figura 2).
Los índices de cefalea migrañosa en el grupo combinado de 1000/1500 mg de divalproato de sodio fueron significativamente inferiores que en el grupo de placebo.

Indicaciones:
Epilepsia: Divalproato de sodio está indicado como tratamiento único y combinado en pacientes con crisis epilépticas de ausencia simples y complejas y como tratamiento combinado en pacientes con crisis múltiples que incluyen crisis de ausencia.
La ausencia simple se define como una muy breve obnulación del sensorio o pérdida del conocimiento acompañadas por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. Se emplea el término de ausencia compleja cuando también se encuentran presentes otros signos.
VER ADVERTENCIAS PARA CONSIDERACIONES REFERENTES A CASOS FATALES DE DISFUNCION HEPATICA.
Manía: Divalproato de sodio está indicado para el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar.
Un episodio maníaco se caracteriza por un claro período de humor anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable. Los síntomas típicos de manía incluyen logorrea, hiperactividad motora, necesidad de sueño, vuelo de ideas, delirios de grandeza, pobreza de juicio, agresividad y posible hostilidad.
La eficacia del divalproato de sodio fue establecida en estudios de tres semanas de duración con pacientes que cumplían con los criterios del DSM-III-R para el trastorno bipolar y que estaban internados por manía aguda (ver Estudios Clínicos).
La seguridad y eficacia del divalproato de sodio en el tratamiento prolongado de la manía, es decir, durante más de tres semanas, no han sido evaluadas sistemáticamente en estudios clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que elijan divalproato de sodio para su empleo por períodos prolongados deberán evaluar continuamente la utilidad a largo plazo del fármaco para el paciente en particular.
Migraña: Divalproato de sodio está indicado para la profilaxis de las cefaleas migrañosas. No existe evidencia que avale la utilidad del divalproato de sodio en el tratamiento del episodio agudo de este tipo de cefalea.

Debido a que el ácido valproico puede ser perjudicial para el feto, divalproato de sodio deberá ser considerado para su empleo en mujeres con potencial de quedar embarazadas únicamente después de haber discutido en profundidad sobre este riesgo con la paciente y de haberlo evaluado contra los beneficios terapéuticos potenciales de la droga (ver Embarazo).

Contraindicaciones:
EL DIVALPROATO DE SODIO NO DEBERA ADMINISTRARSE A PACIENTES CON ENFERMEDAD HEPATICA O DISFUNCION HEPATICA SIGNIFICATIVA.
El divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad a la droga.

Advertencias:
Se han producido casos fatales de insuficiencia hepática en pacientes que recibían ácido valproico y sus derivados. Habitualmente, estos se registraron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede ser precedida por síntomas inespecíficos, tales como malestar general, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y vómitos.
En pacientes epilépticos también se podrá perder el control de las crisis. Los pacientes deberán ser estrechamente vigilados para detectar la aparición de estos síntomas. Deberán realizarse pruebas de la función hepática antes de iniciar la terapéutica y a intervalos frecuentes durante la misma, especialmente en los primeros seis meses de tratamiento. Sin embargo, los médicos no deberán confiar solamente en la bioquímica sérica, ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también deberán considerar los resultados de cuidadosos exámenes físicos e historia clínica.
Deberá observarse precaución cuando se administre divalproato de sodio a pacientes con antecedentes de hepatopatía. Los pacientes que reciben múltiples anticonvulsivantes, los niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con severos trastornos convulsivos acompañados de retardo mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica pueden constituir un grupo de particular riesgo. La experiencia ha indicado que los niños menores de dos años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas precedentemente. Cuando se utilice en estos pacientes, divalproato de sodio deberá emplearse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios terapéuticos deberán ser evaluados frente a los riesgos. La experiencia en epilepsia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes mayores decrece considerablemente.
La droga deberá suspenderse inmediatamente ante la sospecha o evidencia de disfunción hepática significativa. En algunos  casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de haberse interrumpido la administración de la droga.
La frecuencia de efectos adversos (particularmente elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede ser dosis-dependiente. Por lo tanto, los beneficios terapéuticos que pueden acompañar a dosis más altas deberán evaluarse frente a la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos.

Precauciones:
Disfunción hepática: Ver Contraindicaciones y Advertencias.
Generales: Dado que se han comunicado casos de trombocitopenia, inhibición de la segunda fase de la agregación plaquetaria, y anormalidades en las pruebas de coagulación (por ej. fibrinógeno bajo), se recomienda realizar pruebas de coagulación y recuentos plaquetarios antes de iniciar el tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo. En los pacientes que reciben divalproato de sodio se recomienda controlar el recuento de plaquetas y los parámetros de coagulación antes de ser sometidos a procedimientos quirúrgicos. La aparición de hemorragias, hematomas o trastornos de la coagulación y/o hemostasia constituye una indicación para reducir la dosis de divalproato de sodio o para suspender el tratamiento.
Se han comunicado casos de hipermoniemia con o sin letargia o coma, y pueden presentarse en ausencia de pruebas anormales de la función hepática. Las elevaciones asintomáticas del amoníaco son más comunes que las sintomáticas, y cuando se produjeron, requirieron un monitoreo más frecuente. Si se manifestaran síntomas clínicamente significativos, el tratamiento con divalproato de sodio deberá ser modificado o suspendido.
Dado que el divalproato de sodio puede interactuar con drogas que actúan como inductores enzimáticos administradas en forma concomitante, se recomienda la determinación periódica de los niveles plasmáticos de valproato y de dichas drogas concomitantes durante el curso inicial de la terapéutica (ver Interacciones Medicamentosas).
El valproato es eliminado parcialmente en la orina como un ceto-metabolito, lo que puede llevar a una falsa interpretación de cetonuria.
Se ha informado de alteraciones en las pruebas de la función tiroidea con la administración de valproato. Se desconoce su significado clínico. Las ideas suicidas pueden ser una manifestación de trastornos psiquiátricos preexistentes, y pueden persistir hasta que se produzca una significativa remisión de los síntomas, por lo que la iniciación del tratamiento deberá acompañarse por una estrecha vigilancia de los pacientes de alto riesgo.
Información para los Pacientes: Dado que el divalproato de sodio puede producir depresión del SNC, especialmente cuando se lo combina con otros depresores del mismo (por ej., alcohol), se aconsejará a los pacientes evitar actividades riesgosas, tales como conducir automóviles y operar maquinarias peligrosas hasta asegurarse de que la droga no les provoque somnolencia.
Carcinogénesis: Se administró ácido valproico a ratas Sprague Dawley y ratones ICR (HA/ICR) a dosis de 0,80 y 170 mg/kg/día durante dos años. A pesar de haberse observado una variedad de neoplasmas en ambas especies, los hallazgos principales fueron un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de fibro sarcomas subcutáneos en las ratas macho que recibieron altas dosis de ácido valproico y una tendencia dosis-dependiente estadísticamente significativa de adenomas pulmonares benignos en los ratones macho que recibieron ácido valproico. Se desconoce el significado de estos hallazgos para los seres humanos.
Mutagénesis: Se han llevado a cabo estudios con valproato en modelos bacterianos y mamíferos. Estos estudios no aportaron evidencia de potencial mutagénico para el valproato.
Fertilidad: Estudios de toxicidad crónica llevados a cabo en ratas y perros jóvenes y adultos demostraron reducida espematogénesis y atrofia testicular a dosis mayores a 200 mg/kg/día en ratas y mayores a 90/mg/kg/día en perros. Los estudios de fertilidad de segmento 1 realizados en ratas demostraron que dosis de hasta 350/mg/kg/día durante 60 días no afectaron la fertilidad. SE DESCONOCE EL EFECTO DEL VALPROATO SOBRE EL DESARROLLO TESTICULAR Y SOBRE LA PRODUCCION ESPERMATICA Y LA FERTILIDAD EN SERES HUMANOS.
Pacientes Pediátricos: La experiencia ha indicado que los niños de menos de dos años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas precedentemente (ver Advertencias). Cuando se utilice en estos pacientes, divalproato de sodio deberá emplearse con precaución y como agente único. Los beneficios terapéuticos deberán ser evaluados frente a los riegos. La experiencia en epilepsia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes de más de dos años decrece considerablemente a medida que aumenta la edad.
Los niños pequeños, especialmente aquellos que reciben drogas que actúen como inductores  enzimáticos, necesitarán dosis  de mantenimiento más elevadas para alcanzar las concentraciones deseadas de ácido valproico libre y total.
La variabilidad de la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de las concentraciones séricas de ácido valproico total. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico en los niños deberá incluir la consideración de factores que afectan el metabolismo hepático y la unión proteica.
La seguridad y la eficacia del divalproato de sodio para el tratamiento de la manía aguda no han sido estudiadas en individuos menores de 18 años.
La seguridad y la eficacia del divalproato de sodio para la profilaxis de la migraña no han sido estudiadas en individuos menores de 16 años.
Uso en Geriatría: Los estudios clínicos prospectivos, doble-ciego, llevados a cabo para el tratamiento de la manía asociada con el trastorno bipolar no incorporaron pacientes de más de 65 años. En un estudio basado en una revisión de casos de 583 pacientes, 72 de ellos (12%) eran mayores de 65 años. Un mayor porcentaje de estos últimos pacientes presentó lesión accidental, infección, dolor, somnolencia y temblor. La suspención del valproato fue ocasionalmente asociada con los 2 últimos episodios. No se sabe con exactitud si dichos episodios constituyen un riesgo adicional o si son consecuencia de una enfermedad clínica preexistente y del empleo de medicaciones concomitantes entre estos pacientes
No se dispone de suficiente información como para avalar la seguridad y eficacia del divalproato de sodio en la profilaxis de las migrañas en pacientes de más de 65 años.

Embarazo - Lactancia:
De acuerdo con trabajos publicados y no publicados, el ácido valproico puede producir efectos teratogénicos, tales como defectos del tubo neural (por ej., espina bífida), en los hijos de mujeres que reciben la droga durante el embarazo. Hay múltiples artículos en la literatura médica que indican que el empleo de drogas antiepilépticas durante el embarazo produce una mayor incidencia de defectos congénitos. A pesar de que existe mayor cantidad de datos respecto de la trimetadiona, la parametadiona, la fenitoina y el fenobarbital, hay artículos que sugieren la posibilidad de una asociación similar con el uso de otras drogas  antiepilépticas. Por lo tanto, las mismas deberán administrarse a mujeres en edad fertil únicamente si demuestran ser imprescindibles para el control de sus crisis. La incidencia de defectos del tubo neural puede verse aumentada en las madres que reciben valproato durante el primer trimestre del embarazo.
Los centros para el control de enfermedades han estimado que el riesgo de una mujer que recibe ácido valproico de dar a luz a un hijo con espina bífida es de aproximadamente 1 a 2%. Este riesgo es similar al de las mujeres no epilépticas que han tenido hijos con defectos del tubo neural (anencefalia y espina bífida).
Se ha informado también de otras anomalías congénitas (por ej., defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que comprometen varios sitemas orgánicos), compatibles y no compatibles con la vida. No se dispone de datos suficientes como para determinar la incidencia de estas anomalías congénitas.
La mayor incidencia de defectos congénitos en mujeres con trastornos convulsivos tratadas con drogas antiepilépticas no puede considerarse como una relación de causa/efecto. Existen problemas metodológicos intrínsecos para obtener datos adecuados sobre la teratogénesis de la droga en seres humanos; factores genéticos o el estado epiléptico mismo pueden contribuir más a las anomalías congénitas que el tratamiento farmacológico.
Los pacientes que reciben valproato pueden desarrollar anormalidades en la coagulación. Una paciente que presentaba fibrinógeno bajo mientras tomaba múltiples anticonvulsivantes, incluyendo divalproato de sodio, dio a luz a un bebe con afibrinogenemia que posteriormente falleció de hemorragia. Si se empleara valproato durante el embarazo, los parámetros de coagulación deberán se cuidadosamente controlados.
Se ha informado de insuficiencia hepática, con posterior muerte de un recién nacido y de un lactante, después del uso de valproato durante el embarazo.
Los estudios llevados a cabo en animales también demostraron que el valproato indujo teratogénesis.
Estudios en ratas y mujeres demostraron que la droga cruza la barrera placentaria. Dosis superiores a 65 mg/kg/día administradas a ratas y ratones preñadas produjeron anormalidades esqueléticas en la cría, con principal compromiso de costillas y vértebras. Dosis superiores a 150 mg/kg/día administradas a conejas preñadas produjeron resorción fetal y (principalmente) anormalidades en los tejidos blandos en la descendencia. En las ratas, el comienzo de la parición se vio demorado de forma dosis-dependiente. El crecimiento posnatal y la supervivencia de la progenie se vieron adversamente afectados, particularmente cuando la administración de la droga se prolongó durante toda la gestación y el primer período de la lactancia.
Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar el status epilepticus con presencia de hipoxia y riesgo de muerte. En los casos en los que la severidad y la frecuencia del trastorno convulsivo fueran tales que el retiro de la medicación no ofreciera ningún riesgo serio para la paciente, se podrá considerar la interrupción del fármaco antes y durante el embarazo. Sin embargo, aún hasta un ataque convulsivo leve puede presentar cierto riesgo para el embrión o feto en desarrollo.
El médico deberá comparar los beneficios del tratamiento frente a los riesgos al tratar o aconsejar a mujeres en edad fértil. Si esta droga se empleara durante el embarazo, o si la paciente quedara embarazada durante el tratamiento, se deberá evaluar la situación respecto del riesgo potencial para el feto.
Como parte de los cuidados prenatales de rutina, se deberán realizar pruebas para detectar defectos del tubo neural u otras anomalías en mujeres embarazadas que reciben valproato empleando procedimientos aceptados de uso corriente.
El valproato se excreta en la leche materna. Se ha informado que concentraciones en la leche materna representan del 1 al 10% de las concentraciones séricas. Su efecto sobre el lactante se desconoce. Por lo tanto, se deberá observar precaución cuando se administre divalproato de sodio a una mujer durante este período.

Interacciones Medicamentosas:
Las drogas que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, particularmente aquellas que elevan los niveles de las glucuroniltransferasas, pueden aumentar el clearance del valproato. Por ej., la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital (o la primidona) pueden duplicar el clearance del valproato. Por lo tanto, los pacientes bajo monoterapia generalmente presentarán vidas medias más largas y concentraciones más elevadas que los pacientes que reciben politerapia con drogas antiepilépticas.
Por el contrario, los inhibidores de las isozimas del citocromo P450, por ej. los antidepresivos, ejercen poco efecto sobre el clearance del valproato debido a que la oxidación mediada por los microsomas del citocromo P450 es una vía metabólica secundaria de relativamente poca importancia en comparación con la glucuronización y la beta-oxidación.
Debido a estas variaciones en el clearance del valproato, siempre que se agreguen o se suspendan inductores enzimáticos, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones de valproato y drogas concomitantes.
La siguiente lista proporciona información sobre el potencial de influencia de varias medicaciones de prescripción corriente sobre la farmacocinética del valproato. Esta lista no está completa y no podría estarlo nunca ya que continuamente se está informando de nuevas interacciones.
Alcohol: El divalproato de sodio puede potenciar la actividad depresora del alcohol sobre el SNC.
Aspirina: Un estudio que comprendió la coadministración de aspirina a dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con valproato en niños reveló una disminución en la unión a la proteína y una inhibición del metabolismo del valproato. La fracción libre de valproato se cuadruplicó en presencia de la aspirina en comparación con el valproato solo. La vía de la b-oxidación que comprende el 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico y 3-ceto ácido valproico, disminuyó del 25% de los metabolitos totales excretados con valproato solo a 8,3% en presencia de aspirina. Se deberá observar con precaución al coadministrar valproato y aspirina.
Carbamazepina/carbamazepina-10,11-Epóxido: Los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron un 17%, mientras que los de carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E) aumentaron en un 45% con la coadministración de valproato y CBZ a pacientes epilépticos.
Clonazepam: El empleo concomitante de ácido valproico y clonazepam puede inducir estados de ausencia en pacientes con antecedentes de crisis de ausencia.
Etosuximida: El valproato inhibe el metabolismo de la etosuximida. La administración de una sola dosis de 500 mg de etosuximida con valproato (800 a 1600 mg/día) a voluntarios sanos se vio acompañada por un incremento del 25% en la vida media de eliminación de la etosuximida y una disminucióon del 15% en su clearance total en comparación con la etosuximida sola.
Los pacientes que reciben valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivantes, deberán ser controlados para detectar alteraciones en las concentraciones séricas de ambas drogas.
Felbamato: Las concentraciones medias de valproato en estado constante pueden aumenta en un 28% a 54% cuando se agrega felbamato al tratamiento de pacientes epilépticos estabilizados con valproato. Podrá ser necesario disminuir la dosis de valproato cuando se inicie la administración de felbamato. Podrán requerirse menores dosis de valproato cuando se lo administre concomitante con felbamato.
Lamotrigina: La vida media de eliminación de la lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas cuando se coadministró valproato. La dosis de lamotrigina deberá ser reducida cuando se coadministren ambas drogas.
Litio: La coadministración de valproato (500 mg dos veces por día) y carbonato de litio (300 mg tres veces por día) a hombres sanos no afectó la cinética de estado constante del litio.
Fenobarbital: El valproato demostró inhibir el metabolismo del fenobarbital. La fracción de la dosis de fenobarbital excretada sin modificar aumentó un 50% en presencia del valproato.
Existe evidencia de que el ácido valproico puede reducir el clearance no renal (aumento del 50% de 60 mg). Este fenómeno puede provocar severa depresión del SNC. También se ha informado que la combinación de ácido valproico y fenobarbital produce depresión del SNC sin elevaciones significativas en los niveles séricos de ambas drogas.
Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con barbituratos deberán controlarse estrechamente para detectar signos de toxicidad neurológica. Se deberán obtener las concentraciones barbitúricas séricas, si fuera posible, y luego disminuir la dosificación del barbitúrico, si fuera necesario.
Fenitoína: El valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La coadministración de valproato (400 mg tres veces por día) y fenitoína (250 mg) en voluntarios sanos fue asociada con un incremento del 60% en la fracción libre de la fenitoína. El clearance plasmático total y el volumen de distribución aparente de la fenitoína aumentaron un 30% en presencia de valproato. Tanto el clearance como el volumen de distribución aparente de la fenitoína libre se vieron reducidos en un 25%.
En pacientes con epilepsia, hubo informes de crisis convulsivas importantes con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína deberá ajustarse según la situación clínica.
Primidona: La primidona se metaboliza a un barbiturato y, por lo tanto, puede interactuar con el valproato de forma idéntica o similar al fenobarbital.
Warfina: En un estudio in vitro, el valproato aumentó la fracción libre de la warfina hasta un 32, 6%. Se desconoce la relevancia terapéutica de este dato; sin embargo, se deberá controlar los parámetros de coagulación cuando se administre divalproato de sodio a pacientes que reciben anticoagulantes.
Rifampicina: Un estudio que investigó la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg) 36 horas después de 5 noches de administración diaria de rifampicina (600 mg) reveló un 40% de aumento en el clearance oral del valproato. La coadministración de valproato y rifampicina podrá requerir el ajuste de la dosis de valproato.
Antiácidos: Un estudio durante el cual se coadministró 500 mg de valproato con antiácidos no reveló ningún efecto sobre el grado de absorción del divalproato de sodio.
Clorpromazina: Un estudio en el que se administraron de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg 2 veces al día) reveló un 15% de aumento en los niveles plasmáticos mínimos de valproato.
Haloperidol: En un estudio en el que se administraron de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg 2 veces al día) no se registraron cambios significativos en los niveles plasmáticos mínimos de valproato.
Diazepam: El valproato desplaza al diazepam de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La coadministración de valproato (1500 mg diarios) aumentó la fracción libre del diazepam (10 mg) en un 90% en voluntarios sanos. El clearance plasmático y el volumen de distribución del diazepam libre se redujeron en un 25% y 20%, respectivamente, en presencia del valproato. La vida media de eliminación del diazepam no se vio alterada con el agregado de valproato.
Tolbutamida: Los experimentos in vitro revelaron que la fracción libre de la tolbutamida se vio incrementada de 20% a 50 % cuando se la agregó a muestras de plasma recolectadas de pacientes tratados con valproato. Se desconoce su relevancia clínica.
Zidovudina: En 6 pacientes HIV-seropositivos, el clearance de la zidovudina (100 mg c/8 hs) disminuyó en un 38% después de la administración de valproato (250 ó 500 mg c/8 hs); la vida media de la zidovudina no se vio alterada.
Acetaminofeno: El valproato no afectó ninguno de los parámetros farmacocinéticos del acetaminofeno cuando se lo administró concomitantemente a 3 pacientes epilépticos.
Amitriptilina/Nortriptilina: La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios sanos (10 hombres y 5 mujeres) que recibían valproato (500 mg 2 veces al día) produjo una disminución del 21% en el clearance plasmático de la amitriptilina y del 34% en el clearance neto de la nortriptilina.
Lorazepam: La administración concomitante de valproato (500 mg 2 veces al día) lorazepam (1 mg 2 veces al día) a hombres normales se vio acompañada por una disminución del 17% en el clearance plasmático del lorazepam.
Anticonceptivos Esteroides Orales: La administración de una dosis única de etinilestradiol (50 mg)/levonorgestrel (250 mg) a 6 mujeres bajo tratamiento con valproato (200 mg 2 veces al día) durante 2 meses no reveló ninguna interacción farmacocinética.

Reacciones Adversas:
Epilepsia: A continuación se detallan, por sistema corporal, los episodios adversos informados con valproato en los estudios en epilepsia, de informes espontáneos y de otras fuentes.
Debido a que el divalproato de sodio se ha empleado habitualmente con otros agentes antiepilépticos para el tratamiento de la epilepsia, en la mayoría de los casos es imposible determinar si las siguientes reacciones adversas se deben al divalproato de sodio solo o a la combinación de drogas.
Gastrointestinales: Los efectos colaterales más comúnmente informados al comienzo del tratamiento son náuseas, vómitos e indigestión. Estos efectos son habitualmente transitorios y raramente requieren la suspensión de la terapéutica. Se han comunicado casos de diarrea, cólicos abdominales y constipación. También se ha informado de anorexia con ligera pérdida de peso y estimulación del apetito con aumento de peso. La administración del divalproato de sodio con cubierta entérica puede reducir los efectos colaterales gastrointestinales en algunos pacientes.
Efectos sobre el SNC: Se ha informado de sedación en pacientes que recibían valproato solo, pero este hallazgo es más común en pacientes que reciben tratamiento combinado. La sedación habitualmente desaparece con la reducción de los otros medicamentos antiepilépticos. Se ha informado de temblor en pacientes que reciben valproato, el que puede ser dosis-dependiente. Raramente se han observado casos de ataxia, cefalea, nistagmus, diplopía, asterixis, "manchas delante de los ojos", disartria, mareos e incoordinación. Se han registrado raros casos de coma en pacientes que recibían valproato solo o en combinación con fenobarbital. Se ha informado de episodios de encefalopatía, con o sin fiebre o hiperamoniemia sin evidencia de disfunción hepática o niveles plasmáticos inadecuados de valproato. La mayoría de los pacientes se recuperó, con marcada mejoría en la sintomatología, una vez suspendido el tratamiento recuperó, con marcada mejoría en la sintomatología, una vez suspendido el tratamiento.
Dermatológicos: Se ha observado un aumento transitorio en la pérdida del cabello. Raramente se han presentado episodios de rash cutáneo, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Psiquiátricos: Se han comunicado casos de trastornos emocionales, depresión, psicosis, agresividad, hiperactividad y deterioro del comportamiento.
Musculoesqueléticos: Debilidad.
Hematológicos: Se han presentado casos de trombocitopenia. El ácido valproico inhibe la fase secundaria de la agregación plaquetaria (ver Precauciones - Generales). Esta puede manifestarse como alteración en el tiempo de sangría. Se han comunicado episodios de petequias, equimosis, hematomas y franca hemorragia. Se han observado casos de linfocitosis relativa e hipofibrinogenemia. También se ha informado de leucopenia y eosinofilia, anemia, incluyendo anemia macrocítica con o sin deficiencia de folatos, aplasia medular y porfiria intermitente aguda.
Hepáticos: Es frecuente observar ligeras elevaciones de las transaminasas (por ej. TGO y TGP) y de la LDH, las que parecen ser dosis-dependientes. Ocasionalmente, los resultados de las pruebas de laboratorio incluyen también aumentos en la bilirrubina sérica y alteraciones en otras pruebas de la función hepática. Estos resultados pueden ser reflejo de hepatotoxicidad potencialmente severa (ver Advertencias).
Endocrinos: Hubo informes de menstruaciones irregulares y amenorrea secundaria, y raros casos de tumefacción mamaria, galactorrea y tumefacción de la glándula parótida en pacientes bajo tratamiento con valproato. Se ha informado de pruebas anormales de la función tiroidea (ver Precauciones - Generales).
Pancreáticos: Se han comunicado episodios de pancreatitis aguda, incluyendo raros casos fatales, en pacientes tratados con valproato.
Metabólicos: hiperamoniemia (ver Precauciones - Generales), hiponatremia y secreción inadecuada de hormona antidiurética. Se han registrado casos raros de síndrome de Fanconi, principalmente en niños. Se ha informado de concentraciones disminuidas de carnitina, aunque se desconoce su relevancia clínica.
Se ha informado de hiperglicinemia, la que fue asociada con la muerte de un paciente con hiperglicinemia no-cetósica preexistente.
Sentidos Especiales: se han comunicado casos de pérdida de la audición.
Otros: se ha informado de edema de las extremidades y fiebre. Raramente se ha registrado síndrome lupoide.
Manía: La incidencia de episodios emergentes del tratamiento fue determinada sobre la base de los datos combinados de dos estudiantes clínicos controlados con placebo llevados a cabo con divalproato de sodio en el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar. Las reacciones adversas fueron habitualmente de severidad leve o moderada, pero a veces fueron lo suficientemente serias como para interrumpir el tratamiento. En los estudios clínicos, los índices de terminación prematura por intolerancia no fueron estadísticamente diferentes entre el placebo, el divalproato de sodio y el carbonato de litio. Un total de 4%, 8% y 11% de los pacientes del grupo de placebo, divalproato de sodio y carbonato de litio respectivamente, discontinuaron la terapéutica debido a intolerancia.
La Tabla 4 detalla aquellos episodios adversos informados por los pacientes de estos estudios cuya incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio fue mayor del 5% y mayor de la del grupo de placebo, o donde la incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio fue significativamente mayor que en el grupo de placebo. Los vómitos fueron el único episodio informado por un número significativamente mayor de pacientes tratados con divalproato de sodio que con placebo.

Tabla 4: Episodios Adversos Informados por > 5% de los Pacientes Tratados con Divalproato de Sodiodurante los Estudios Controlados con Placebo en Manía Aguda1

Episodios Adversos
Divalproato de Sodio (n#89)
Placebo
(n#97)

Nauseas

22%

15%

 Somnolencia

19%

12%

 Mareos

12%

4%

 Vómitos

12%

3%

Lesión accidental

11%

5%

 Astenia

10%

7%

 Dolor Abdominal

9%

8%

Dispepsia

9%

8%

Rash

6%

3%


1
Los siguientes episodios adversos se produjeron con una incidencia igual o mayor con placebo que con divalproato de sodio: dorsalgia, cefalea, dolor (inespecífico), constipación, diarrea, temblor y faringitis.

Además se registraron los siguientes episodios adversos en más del 1% pero no más del 5% de los 89 pacientes tratados con divalproato de sodio en estudios clínicos controlados:
Generales: Dolor pectoral, escalofríos, escalofríos y fiebre, quiste, fiebre, infección, dolor de cuello, rigidez de cuello.
Sistema Cardiovascular: Hipertensión, hipotensión, palpitaciones, hipotensión postural, taquicardia, anomalía vascular, vasodilatación.
Sistema Digestivo: Anorexia, incontención fecal, flatulencia, gastroenteritis, glositis, absceso periodontal.
Sistema Hemolinfático: Equimosis.
Trastornos Metabólicos y Nutricionales: Edema, edema periférico.
Sistema Musculoesquelético: Artralgia, artrosis, calambres en las piernas, contracciones espasmódicas.
Sistema Nervioso: Sueños anormales, marcha anormal, agitación, ataxia, reacción catatónica, confusión, depresión, diplopía, disartria, alucinaciones, hipertonía, hipoquinesia, insomnio, parestesia, hiperreflexia, discinesia tardía, trastornos del pensamiento, vértigo.
Sistema Respiratorio: Disnea, rinitis.
Piel y Faneras: Alopecia, lupus eritematoso discoide, piel seca, furunculosis, rash, trastornos auditivos, otalgia, dolor ocular y tinnitus.
Sistema Genitourinario: Dismenorrea, disuria, incontinencia urinaria.
Migraña: En base a los datos escogidos de dos estudios clínicos controlados con placebo y sus extensiones a largo plazo, el divalproato de sodio fue generalmente bien tolerado y la mayoría de los efectos adversos registrados fueron de severidad leve a moderada. De los 202 pacientes expuestos a divalproato de sodio en los estudios controlados con placebo, el 17% interrumpió el tratamiento por intolerancia. Esta cifra es similar a la incidencia del 5% registrada en el grupo de 81 pacientes que recibieron placebo. Incluyendo la extensión a largo plazo, los episodios adversos informados como razón principal de la interrupción de la terapéutica por 1% de los 248 pacientes que recibieron divalproato de sodio fueron alopecia (6%), náuseas y/o vómitos (5%), aumento de peso (2%), temblor (2%), somnolencia (1%), TGO y/o TGP elevadas (1%) y depresión (1%).
La tabla 5 detalla los episodios adversos informados por los pacientes de los estudios controlados con placebo cuya incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio fue superior al 5% y superior a la de tratado con placebo.

 Tabla 5: Episodios adversos informados por > 5% de los pacientes tratados con Divalproato de Sodio durante los estudios controlados con placebo en migraña con una incidencia mayor que la de los pacientes que recibieron placebo1

Episodio por
Sistema Corporal
Divalproato de
Sodio (N=202)
Placebo
(N=81)

Sistema Gastrointestinal

Náuseas

13%

9%

Dispepsia

12%

7%

Diarrea

11%

1%

Vómitos

9%

4%

Dolor Abdominal

6%

4%

Aumento del Apetito

9%

8%

Sistema Nervioso

Astenia

20%

9%

Somnolencia

17%

5%

Mareos

12%

6%

Temblor

9%

0%

Otro

Aumento de peso

8%

2%

Dorsalgia

8%

6%

Alopecia

7%

1%


1
Los siguientes episodios adversos se produjeron en por lo menos 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio con una incidencia igual o mayor en los pacientes que recibieron placebo que en los que recibieron divalproato de sodio: dolor (inespecífico), infección, síndrome gripal y faringitis.
Los siguientes episodios adversos adicionales fueron informados en más del 1% pero en no más del 5% de los 202 pacientes tratados con divalproato de sodio en los estudios clínicos controlados:
Generales: Lesión accidental, reacción alérgica, dolor pectoral, escalofríos, edema facial, fiebre, malestar general y dolor de cuello.
Sistema Cardiovascular: Vasodilatación.
Sistema Digestivo: Anorexia, constipación, boca seca, flatulencia, trastorno gastrointestinal (inespecífico) y estomatitis.
Sistema Hemolinfático: Equimosis.
Trastornos Metabólicos y Nutricionales: Edema periférico, TGO y TGP elevadas.
Sistema Musculoesquelético: Calambres en las piernas y mialgia.
Sistema Nervioso: Sueños anormales, amnesia, confusión, depresión, labilidad emocional, insomnio, nerviosismo, parestesia, trastornos del habla, trastornos del pensamiento y vértigo.
Sistema Respiratorio: Aumento de la tos, disnea, rinitis y sinusitis.
Piel y Faneras: Prurito y rash.
Sentidos Especiales: Conjuntivitis, trastornos auditivos, perversión del gusto y tinnitus.
Sistema Genitourinario: Cistitis, metrorragia y hemorragia vaginal.

Sobredosificación:
La sobredosis de valproato puede producir somnolencia, bloqueo cardíaco y coma profundo. Se han comunicado casos fatales; sin embargo, hubo pacientes que se recuperaron de niveles de valproato de hasta 2120 mg/ml.
En los casos de sobredosificación, la fracción de droga no unida a la proteína es alta, y la hemodiálisis o la hemodiálisis junto con la hemoperfusión puede eliminar gran parte de la droga. El beneficio del lavado gástrico o la emesis variarán según el tiempo transcurrido desde la ingestión del fármaco. Se deberá aplicar medidas generales de apoyo prestando particular atención al mantenimiento de una adecuada diuresis.
La naloxona puede revertir los efectos depresores de la sobredosis de valproato sobre el SNC. Debido a que la naloxona teóricamente también podría revertir los efectos antiepilépticos del valproato, deberá emplearse con precaución en pacientes con epilepsia.







 

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