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 Bupropion               

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Nombres comerciales:
Wellbutrin, Odranal. 

Acción Terapéutica:
Antidepresivo y Antitabáquico. 

Farmacología:
Si bien el mecanismo de acción de la acción antidepresiva no ha sido aclarado se sugiere que es mediado por la inhibición de la recaptación de noradrenalina y dopamina. Bupropion es un débil inhibidor de la recaptación neuronal de noradrenalina y dopamina, si bien la inhibición de la recaptación ocurre en dosis más altas que las requeridas para los efectos antidepresivos del bupropion. El hidroxibupropion, un metabolito activo del bupropion, presenta una débil actividad de bloqueo de recaptación de noradrenalina, pero llega a concentraciones suficientemente altas para producir un significativo bloqueo clínico de los efectos antidepresivos.
Los estudios en animales han sugerido que la actividad antidepresiva de bupropion puede ser medida a través de vías noradrenérgicas que abarcan el locus ceruleus. El bupropion e hidroxibupropion reduce las proporciones de destello de las neuronas noradrenérgicas en el locus ceruleus en forma dosis-dependiente: esta acción es similar a la de los antidepresivos tricíclicos.
Bupropion evidencia poca afinidad del sistema de transporte serotonérgico y no inhibe la monoaminooxidasa.

Cese del hábito de fumar:
Si bien el exacto mecanismo de la acción del cese del hábito tabáquico no está aclarado, se piensa que es mediado por los efectos noradrenérgico y/o dopaminérgicos. Bupropion aumenta las concentraciones de dopamina extracelular en el núcleo accumbens, como ocurre con todas las sustancias adictivas conocidas incluso la nicotina. El nucleus accumbens, una parte del sistema de dopamina mesolimbico, puede ser un componente importante del circuito neural de gratificación. Igualmente, como las concentraciones de nicotina caen con la abstinencia las proporciones de destello de las neuronas noradrenérgicas aumentan en el locus ceruleus, lo que puede ser la base de síntomas por retiro. Bupropion y su metabolito activo, hidroxibupropion reducen las proporciones de destello de las neuronas noradrenérgicas en el locus ceruleus en forma dosis-dependiente.

Otras Acciones
: Si bien los estudios en animales indican que bupropion puede ser un inductor de enzimas microsomales hepáticas, un estudio en animales que usan una dosis de 150 mg, 3 veces al día durante 14 días no observaron de autoinducción.
Puede producir estímulo del sistema nervioso central relacionado con la dosis.



Indicaciones
Posología
Farmacocinética
Contraindicaciones
Advertencias
Precauciones
Carcinogénesis
Interacciones
Reacciones adversas
Sobredosificacións

Indicaciones: 
Tratamiento de la depresión y de la dependencia nicotínica:
Para el tratamiento adjunto de la dependencia nicotínica, incluido en un programa terapéutico adecuado (asesoramiento, intervenciones conductuales y medidas de soporte).
El médico tratante debe tener en cuenta al iniciar el tratamiento que el bupropion puede causar convulsiones generalizadas dosis dependientes (ver Advertencias).

Posología: 
Para dejar de fumar, no deben emplearse dosis superiores a 300 (trescientos) mg/día. El porcentaje del ataque de convulsiones asociado con dosis de bupropion de liberación sostenida de hasta 300 mg/día es de aproximadamente 0,1% (1/1.000). Esta exposición al tratamiento en la octava semana en aproximadamente 3100 pacientes deprimidos. La información para la fórmula de liberación inmediata de bupropion reveló una incidencia de ataques de convulsiones de aproximadamente 0,4% (4/1.000) en pacientes depresivos tratados con dosis que variaron de 300 a 400 mg/día. Además, la incidencia de ataques de convulsiones estimada aumenta casi 100 veces entre los 450 y 600 mg/día.
Factores del paciente: Los factores predisponentes que puedan aumentar el riesgo de ataques de convulsiones con el uso de bupropion incluyen historia de traumatismo de cráneo o infarto anterior, tumor del sistema nerviosos central (CNS) y medicaciones concomitantes que disminuyen el comienzo de los ataques de convulsiones.
Situaciones clínicas: Las circunstancias asociadas con aumento en el riesgo de ataques de convulsiones incluyen, entre otras, uso en exceso de alcohol; abstinencia abrupta de alcohol u otros sedantes; adicción a opiáceos, cocaína o estimulantes; uso de estimulantes y anoréxicos sin prescripción médica; y diabetes tratada con hipoglucemiantes orales o insulina.
Medicación concomitante: Se sabe que muchos medicamentos (por ejemplo antipsicóticos, antidepresivos, teofilina, esteroides sistémicos) y regímenes de tratamiento (por ejemplo, discontinuación abrupta de benzodiazepinas) reducen el inicio de los ataques de apoplegía.
Recomendaciones para reducir el riesgo de ataques de convulsiones: Análisis restrospectivo de la experiencia clínica obtenido durante el desarrollo de bupropion sugiere que el riesgo de ataques de convulsiones pueden minimizarse si la dosis total diaria de bupropion no excede 300 mg (la dosis máxima recomendada para dejar de fumar) y la dosis diaria recomendada para la mayoría de los pacientes (300 mg/día) se administra en dosis divididas (150 mg diarios 2 veces al día).
*Ninguna dosis única debe exceder los 150 mg para evitar concentraciones máximas elevadas de bupropion y/o sus metabolitos.
*Bupropion debe ser administrado con extremo cuidado a pacientes con historia de convulsiones, o pacientes con otros agentes (por ejemplo antipsicóticos, antidepresivos, teofilina, esteroides sistémicos, etc.) o regímenes de tratamiento (por ejemplo discontinuación abrupta de una benzodiazepina) que disminuyen el umbral convulsivo

Farmacocinética:
La biodisponibilidad de absorción absoluta del bupropion de liberación controlada en humanos no ha sido determinada. En estudios en animales de experimentación (perros y ratas) la biodisponibilidad de bupropion varía entre el 5% y el 20%.
La concentración plasmática poco después de la administración de bupropion de liberación controlada se obtiene a las 3 horas. Los valores medios (C.máx.) fueron de 91 y 143 mg/ml después de dosis simples de 150 mg. La concentración media estable siguiendo a 150 mg cada 12 horas es de 136 mg/ml. En un estudio con dosis simple la ingestión de alimentos aumenta la concentración (C.máx.) de bupropion en un 11% y la extensión de la absorción definida como área debajo de la curva concentración plasmática. Tiempo en un 17%.
Distribución: Circula con una fuerte ligadura proteica del orden del 84% a concentraciones de 200 mcg/ml.
La extensión de la unión proteica del metabolito hidroxibupropion es igual a la de bupropion, mientras que la extensión de la unión proteica del metabolito treohidroxibupropion es aproximadamente de la de bupropion. El volumen de distribución estimado para una dosis simple de 150 mg dada en 17 sujetos es de 1.950 L (20% CV).
Metabolismo:
Bupropion es extensamente metabolizado en humanos. Hay tres metabolitos activos: hidroxibupropion, treohidroxibupropion y eritrohidroxibupropion.
En estudios en ratones se ha demostrado que la potencia del hidroxibupropion es equiparable a la droga original mientras que con los otros metabolitos su actividad es de un décimo y la mitad de la potencia que la droga original.
En estudios "in vitro" se ha demostrado que el citocromo P450 es la principal isoenzima involucrada en la formación de hidroxibupropion siguiendo a una dosis simple en humanos la concentración pico plasmática de hidroxibupropion ocurre 6 horas después de la administración. El nivel de pico plasmático de hidroxibupropion es unas 10 veces más alto que en otros metabolitos en estado estable.
Eliminación: El clearance aparente promedio estimado para dos dosis simples de 150 mg es de 135 ( 20%) y 209 L/h ( 21%).
Siguiendo a una dosis de 150 mg cada 12 horas durante 14 días el clearance aparente en estado estable fue de 160 L/hora (
23%).
La vida media de eliminación estimada en una serie de estudios es de aproximadamente 21 horas.
Siguiendo a la administración de 200 mg de C14 bupropion en humanos 87% y 10% de la dosis radioactiva fue recogida en la orina y en las heces respectivamente. La fracción de la dosis oral de bupropion excretado sin cambios es del 0,5%.
Los efectos de fumar cigarrillos sobre la farmacocinética de bupropion fueron estudiados en 34 voluntarios hombres y mujeres sanos; 17 eran fumadores crónicos de cigarrillos y 17 eran no fumadores. Después de la administración de una dosis única de 150 mg (ciento cincuenta) de bupropion no hubo diferencias estadísticamente significativas en la vida media C.máx., T.máx., AUC o clearance de bupropion o sus principales metabolitos entre los fumadores y los no fumadores.
Bupropion y sus metabolitos presentan una cinética lineal después de la administración de 150 (ciento cincuenta) a 300 (trescientos) mg/día.
Poblaciones especiales:

Hepáticas: La vida media de hidroxibupropion fue significativamente prolongada en pacientes con enfermedad hepática alcohólica que en sujetos sanos.
Renales: Si bien el efecto de la suficiencia renal sobre bupropion no ha sido estudiada, la eliminación de los mayores metabolitos de bupropion puede ser afectada por una reducción de la función renal.
Edad: No se ha demostrado que haya un efecto importante de la edad sobre el metabolismo de bupropion.
Sexo: No se ha demostrado diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre mujeres y hombres.

Contraindicaciones: 
Bupropion está contraindicado en pacientes con afecciones que presenten convulsiones. También está contraindicado en pacientes que tengan un diagnóstico de bulimia o anorexia nerviosa a causa de la alta incidencia de convulsiones notadas en estos pacientes cuando están tratados con bupropion.
El uso concurrente de bupropion y un IMAO está contraindicado. Al menos deben dejarse transcurrir 14 días entre la discontinuación de un IMAO y la iniciación de tratamiento con bupropion.
Bupropion está contraindicado en pacientes que presenten hipersensibilidad a alguno de sus principios activos.

Advertencias: 
Los pacientes deben saber que existen antidepresivos que contienen bupropion por lo que debe evitarse el uso de los mismos en forma conjunta.
El uso de bupropion está asociado con el riesgo de ataques de convulsiones dosis dependientes; con dosis de 300 mg, la incidencia de convulsiones es de 0,1%, con la dosis máxima recomendada de 400 mg esta incidencia se eleva al 4%. El riesgo de ataque de convulsiones también está relacionado con factores del paciente, situación clínica y medicación concurrente que deben considerarse en la selección de los pacientes para el tratamiento con bupropion.

Precauciones: 
General: Reacciones alérgicas: Las reacciones anafilactoideas caracterizadas por síntomas tales como prurito, urticaria, angioedema y disnea que requieren tratamiento médico han sido informadas en un porcentaje de alrededor del 1-3% en ensayos clínicos.
Además se han presentado raramente informes espontáneos en estudios de post-venta de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y shock anafiláctico asociado con bupropion.
Insomnio: Pacientes depresivos tratados con bupropion han presentado insomnio. En ensayos de cesación de fumar dosis-dependiente, el 29% de los pacientes tratados con 150 mg/día de bupropion y 35% de los pacientes tratados con 300 mg/día de bupropion experimentaron insomnio comparado con el 21% de los pacientes tratados con placebo. Los obligaron a la interrupción del tratamiento en el 0,6% de los pacientes tratados con bupropion y en ninguno de los pacientes tratados con placebo.
El insomnio puede ser minimizado evitando tomar la dosis a la hora de acostarse y, si fuera necesario, la reducción de la dosis.
Psicosis, confusión, y otros fenómenos neuropsiquiátricos:
En ensayos clínicos con bupropion realizados a fumadores no depresivos, la incidencia de efectos secundarios neuropsiquiátricos generalmente fue comparable al placebo. Los pacientes depresivos tratados con bupropion en los ensayos de depresión demostraron una variedad de signos y síntomas neuropsiquiátricos que incluyen delirio, alucinaciones, psicosis, trastorno en la concentración, paranoia y confusión. En algunos casos, estos síntomas disminuyeron con la reducción de la dosis y/o discontinuando el tratamiento.
Activación de psicosis y/o manía:
Los antidepresivos pueden precipitar episodios maníacos en pacientes con trastornos bipolar durante la fase depresiva de su enfermedad y puede activar la psicosis latente en otros individuos susceptibles. No hubo informes de activación de la psicosis o manía en ensayos clínicos con bupropion realizados en fumadores no depresivos.
Uso en pacientes con enfermedad sistémica: No existe experiencia clínica que establezca la seguridad de bupropion en pacientes con historia reciente de infarto de miocardio o enfermedad cardíaca inestable. En consecuencia, si se usa en estos grupos, debe tenerse cuidado con su administración. Es posible la presentación de hipotensión ortostática con bloqueo de tercer grado.
Bupropion fue bien tolerado en pacientes depresivos que previamente habían desarrollado hipotensión ortostática mientras recibían antidepresivos tricíclicos.
En los pacientes que reciben la combinación de bupropion y parches de nicotina se recomienda el control de la hipertensión emergentes del tratamiento.
Tumor del SNC, o traumatismo de cráneo, o ataques convulsivos espontáneos: Historia de aumento del riesgo de ataques motores mayores.
Abuso de drogas:
Los pacientes con una historia de abuso de anfetaminas o estimulantes pueden ser atraídos por bupropion debido a su leve actividad tipo anfetamina, especialmente con dosis más elevadas; sin embargo el riesgo de ataques ha impedido una prueba más adecuada.
Por cuanto el clorhidrato de bupropion y sus metabolitos son casi excretados por completo por los riñones y los metabolitos probablemente experimenten la conjunción en el hígado antes de la excreción urinaria, el tratamiento de pacientes con disfunción renal o hepática debe iniciarse con dosis reducidas ya que el bupropion y sus metabolitos pueden acumularse en tales pacientes en un grado mayor que lo habitual. El paciente debe ser controlado cuidadosamente para evaluar posibles efectos tóxicos de niveles elevados en tejidos y en sangre de la droga y sus metabolitos.

Carcinogénesis, Mutagénesis, Teratogénesis y Trastornos de la feritilidad:
Carcinogénesis: En un estudio de ratas durante toda su vida, hubo un aumento de las lesiones proliferativas nodulares del hígado con dosis de 100 mg a 300 mg por kilo de peso corporal (mg/kg) por día. Sin embargo, si tales lesiones pueden ser precursoras de neoplasias hepáticas esto no ha sido resuelto. Lesiones similares no fueron vistas en estudios con ratones que recibieron dosis de hasta 150 mg/kg por día.
Tumorogénesis: Los estudios en roedores no evidenciaron incremento de tumores malignos del hígado u otros órganos.
Mutagénesis: En estudios en ratas, bupropion produjo una respuesta positiva límite en algunas cepas en el test Ames de mutagenecidad bacteriana. Igualmente, una alta dosis oral (300 mg/kg) produjo una baja incidencia de aberraciones cromosómicas en ratas.
Embarazo / Reproducción:
Fertilidad. Los estudios en ratas y conejos que recibieron dosis de hasta 300 mg/kg/día no han presentado evidencia de insuficiente fertilidad.
Embarazo. Estudios adecuados y bien controlados en humanos no han sido realizados. Sin embargo, bupropion atraviesa fácilmente la placenta. Estudios en ratas y conejos con dosis de hasta 15 a 45 veces la dosis diaria humana no han demostrado que bupropion causa efectos adversos en el feto. En conejos, dos estudios han evidenciado una incidencia levemente aumentada de anomalías fetales; sin embargo, no hubo incremento de ninguna anormalidad específica.
Embarazo y lactancia: esta droga no debe utilizarse, el médico evaluará la relación riesgo/beneficio en caso de ser estrictamente necesario.
Trabajo de parto y parto. Se desconoce el efecto de bupropion sobre el trabajo de parto y el parto.
Lactancia:
Bupropion es distribuido a la leche materna y existe el potencial de severas reacciones adversas (tales como convulsiones) en el niño.
Pediatría:
No se han realizado estudios adecuados sobre la relación de la edad con los efectos de bupropion en niños de hasta 18 años de edad. No se han establecido la seguridad y eficacia.
Geriatría:
Los estudios realizados en pacientes de 60 o más años de edad no han evidenciado problemas específicos en geriatría que limitarían la utilidad de bupropion en los ancianos. Sin embargo, pacientes de más edad se sabe son más sensibles a los efectos colaterales anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares de los antidepresivos. Además los pacientes ancianos es más probable que presenten insuficiencia de la función renal o hepática relacionada con la edad, lo que puede requerir un ajuste de la dosis en pacientes medicados con bupropion. 

Interacciones: 
Bupropion es metabolizado primariamente a hidroxibupropion por la isoenzima CYP2B6, por lo tanto el uso concurrente con drogas que afecten su metabolismo, como orfenadrina y ciclofosfamida, pueden aumentar sus efectos farmacológicos.
Las combinaciones conteniendo cualquiera de las siguientes medicaciones, dependiendo de la cantidad presente, también pueden interactuar con esta medicación.
Alcohol: El uso concurrente o el cese del uso crónico de alcohol durante la terapia puede reducir el umbral de los ataques convulsivos y aumentar el riesgo de su producción; se les debe aconsejar a los pacientes a reducir al mínimo el consumo de alcohol o evitar por completo su uso.
Antidepresivos tricíclicos o clozapina, o fluoxetina, o haloperidol, o litio, o loxapina, o maprotilina, o molindona, o fenotiacinas, o tioxantenos, o trazodona: El uso concurrente de estas medicaciones con bupropion puede reducir el umbral de ataques convulsivos e incrementar el riesgo de ataques motores mayores; además los cambios del régimen de tratamiento, tal como la abrupta discontinuación de una benzodiazepina puede precipitar un ataque.
Inductores de enzimas hepáticas:
El uso concurrente con bupropion puede aumentar el metabolismo del mismo. Un estudio en pacientes que recibían terapia con carbamazepina en forma crónica mostraron una significativa disminución del pico plasmático de bupropion y de la concentración AUC y un aumento de la concentración pico de hidroxibupropion y de la AUC. Un estudio en fumadores de cigarrillos no mostraron efecto del fumar sobre la farmacocinética de bupropion.
Inhibidores de enzimas hepáticas:
Esta medicación puede inhibir las enzimas microsomales hepáticas disminuyendo el metabolismo y aumentando las concentraciones séricas de bupropion, aumentando el riesgo de convulsiones.
Un estudio en pacientes que recibieron en forma crónica ácido valproico no mostraron cambio en las concentraciones de bupropion pero aumentaban la concentración pico del hidroxibupropion y de la AUC.
Nicotina:
Si bien el sistema transdérmico de nicotina puede ser usado concurrentemente con bupropion en el tratamiento de la dependencia de la nicotina, esta combinación puede estar asociada con hipertensión; la presión sanguínea debe ser monitoreada en pacientes que reciben esta combinación.
Rinotavir:
Si bien no hay experiencia con esta combinación, rinotavir tiene una alta afinidad por varias isoenzimas del citocromo P450 y puede aumentar las concentraciones de bupropion en plasma y aumentar así el riesgo de convulsiones.
Levodopa:
El uso concurrente con bupropion puede resultar en una mayor incidencia de efectos adversos; las pequeñas dosis iniciales de bupropion y pequeños aumentos graduales son recomendados durante la terapia concurrente.
Inhibidores de monoamino oxidasa (MAO) incluyendo procarbazina, selegilina y furazolidona: El uso concurrente de bupropion con estas medicaciones puede aumentar el riesgo de toxicidad aguda de bupropion y está contraindicado; un intervalo libre de medicación de por lo menos 2 semanas debe pasar entre la discontinuación del inhibidor MAO y la iniciación de la terapia con bupropion.

Alteraciones de los Niveles de Laboratorio: 
Con resultados de pruebas diagnósticas: Lecturas de electrocardiograma (ECG) los cambios sintomáticos clínicamente tales como latidos prematuros y cambios inespecíficos ST-T pueden ocurrir con el tratamiento a largo plazo (de hasta 1 año).
Con valores de prueba fisiológicos / de laboratorio: Con recuento de células sanguíneas (disminuido en un 10 al 14% durante los 2 primeros meses de terapia en un estudio; significado clínico desconocido).

Reacciones Adversas: 
Incidencia más frecuente:

Estímulo del SNC (agitación o excitación; ansiedad; inquietud, insomnio, confusión); taquicardia; cefalea severa.
Constipación, disminución del apetito; vértigo, sequedad bucal, aumento de la sudoración, náuseas o vómitos, temblor; pérdida ponderal inusual.
Incidencia menos frecuente:
Alucinaciones, rash cutáneo.
Visión borrosa, dificultad para concentrarse; somnolencia; fiebre o escalofríos; hostilidad o ira; trastornos del sueño; cansancio, sensación inusual de bienestar.
Incidencia rara:
Lipotimia y convulsiones, ataques, especialmente con dosis más altas.
El riesgo de ataques con bupropion es de aproximadamente 0,4% (4/1000 pacientes) en dosis de hasta 450 mg de bupropion por día. En dosis superiores a 450 mg, el riesgo aumenta casi 10 veces.

Efectos adversos más frecuentes que ocurren
con una incidencia superior al 1%

 Efectos Adversos

Porcentaje %

  Organismo en general:
   Dolor de cuello 2
   Reacciones alérgicas 1
  Cardiovascular:
   Oleadas de calor 1
   Hipertensión 1
  Digestivo:
   Boca seca 11
   Aumento de apetito 2
   Anorexia 1
  Alteraciones musculoesqueléticas:
   Artralgia 4
   Mialgia 2
  Sistema nervioso central:
   Insomnio 38
   Vértigo 8
   Temblores 2
   Somnolencia 2
   Ideación anormal 1
  Respiratorio:
   Bronquitis

2

  Piel:
   Prurito 3
   Rash cutáneo 3
   Piel seca 2
   Urticaria 1
  Sentidos especiales:
   Perversión del gusto

2

 

 


Sobredosificación:
Existe experiencia muy limitada referida a la sobredosis con la fórmula de liberación sostenida de bupropion; se informaron tres de estos casos durante los ensayos clínicos en pacientes depresivos. Un paciente ingirió 3.000 mg de bupropion en tabletas de liberación sostenida y vomitó rápidamente después de la sobredosis; el paciente experimentó visión borrosa y mareos. Un segundo paciente ingirió un "puñado" de tabletas de liberación sostenida de bupropion y experimentó confusión, letargo, náuseas, nerviosismo y apoplegia. Un tercer paciente ingirió 3.600 mg de bupropion tabletas de liberación sostenida y una botella de vino; el paciente experimentó náuseas, alucinaciones, e "inseguridad". Ninguno de los pacientes experimentó secuelas posteriores.
Desde la introducción se han informado sobredosis de hasta 17.500 mg de bupropion de liberación inmediata.
En aproximadamente un tercio de todos los casos se informaron lipotimias y convulsiones.
Otras reacciones serias informadas con sobredosis de la fórmula de liberación inmediata de bupropion solo incluyen alucinaciones, pérdida de conciencia y taquicardia sinusal. Fiebre, rigidez muscular, rebdomiolisis, hipotensión, estupor, coma y falla respiratoria fueron informados con la sobredosis de bupropion de liberación inmediata y drogas múltiples.
Aunque la mayoría de los pacientes se recuperaron sin secuela, las muertes asociadas con sobredosis de la fórmula de liberación inmediata de bupropion solo fueron informadas ocasionalmente en pacientes que ingerieron dosis masivas de la droga. En estos pacientes se informó sobre convulsiones no controladas múltiples, bradicardia, ataque cardíaco y paro cardíaco anteriores a la muerte.
Tratamiento de la sobredosis (el tratamiento de la sobredosis debe ser realizado por un médico o institución médica):
El tratamiento médico recomendado consiste en lo siguiente:
Para reducir la absorción inducción de emesis con jarabe de ipeca. En pacientes comatosos, estupurosos o con convulsiones, iniciación de intubación de las vías respiratorias seguido de lavaje en el plazo de las primeras 12 horas de ingestión, cuando la absorción aún no está completa.
Administración de carbón activado cada 6 horas durante las primeras 12 horas después de la ingestión.
Tratamiento específico
El tratamiento de los ataques convulsivos con benzodiazepina i.v.
Control
Monitoreo del EEG y ECG durante 48 horas.
Cuidados de apoyo.
Mantenimiento de adecuada ingesta de líquidos. En los pacientes en los que se ha confirmado sobredosis intencional o haya sido sospechado, deben ser referidos a consulta psiquiátrica.
El médico debe considerar la comunicación con un centro de control de intoxicaciones para obtener información adicional sobre el tratamiento de cualquier sobredosis.
EN CASO DE SOBREDOSIS CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO

Cualquier Psicofármaco debe ser prescripto únicamente por un médico



 

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