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Duloxetina 


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Nombres Comerciales:
Ariclaim, Cymbalta, Duxetin, Yentreve, Xeristar.

Clasificación Terapéutica:
Antidepresivo Dual (Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina y de Noradrenalina).


Farmacología Clínica:
Aunque aún se desconocen los mecanismos exactos de la acción antidepresiva e inhibidora del dolor de la duloxetina en los seres humanos, se considera que la acción antidepresiva e inhibidora del dolor está relacionada con la potenciación de la actividad serotonérgica y noradrenérgica de la duloxetina en el sistema nervioso central (SNC). Los estudios preclínicos han demostrado que la duloxetina es un potente inhibidor de la recaptación neuronal de serotonina y norepinefrina, y un inhibidor menos potente de la recaptación de la dopamina. La duloxetina no tiene una afinidad significativa para los receptores dopaminérgicos, adrenérgicos, colinérgicos, histaminérgicos, opioides, de glutamato y GABA in vitro. La duloxetina no inhibe la monoaminooxidasa (MAO).
La duloxetina es sometida a un metabolismo extensivo, pero no se ha demostrado que los principales metabolitos circulantes realicen una contribución importante a su actividad farmacológica.

Indicaciones:   
Trastorno depresivo mayor: Duloxetina está indicado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (MDD).
La eficacia de Duloxetina se ha establecido en ensayos controlados por placebo de ocho y nueve semanas de duración de los pacientes ambulatorios que cumplían el criterio de diagnóstico del manual DSM-IV para el trastorno depresivo mayor. Un episodio depresivo mayor (según el manual DSM-IV) implica un estado de ánimo deprimido o disfórico prominente y relativamente persistente (casi todos los días durante al menos dos semanas) que usualmente interfiere con el desempeño diario e incluye al menos cinco de los nueve síntomas siguientes: estado de ánimo deprimido, pérdida de interés en las actividades usuales, cambio importante de peso y/o del apetito, insomnio o hiperinsomnio, excitación o retraso psicomotriz, aumento de la fatiga, sentimientos de culpa o inutilidad, lentitud de pensamiento o concentración deficiente, o intento o fantasías de suicidio.
No se ha evaluado sistemáticamente en ensayos controlados la efectividad de Duloxetina en el uso prolongado, es decir, durante más de nueve semanas, para tratar el trastorno depresivo mayor.
El médico que decida recetar Duloxetina durante períodos prolongados debe evaluar periódicamente la utilidad de la droga a largo plazo en cada paciente.


Indicaciones
Posología
Reacciones Adversas
Farmacocinética
Contraindicaciones
Advertencias
Precauciones
Interacciones
Sobredosis

Dolor neuropático periférico de origen diabético (DPN): Duloxetina está indicado para el manejo del dolor neuropático asociado con la neuropatía periférica de origen diabético.
Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG): Duloxetina se encuentra aprobada por la FDA para su uso en el Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG).

Posología y Formas de Administración:
Tratamiento inicial:
Trastorno depresivo mayor:
Duloxetina se debe administrar en una dosis total de 40 mg/día (20 mg dos veces por día) a 60 mg/día (una vez por día, o 30 mg dos veces por día) con o sin alimentos.
No hay evidencia de que las dosis superiores a 60 mg/día confieran beneficios adicionales.
Dolor neuropático periférico de origen diabético (DPN)
Duloxetina se debe administrar en una dosis total de 60 mg/día una vez al día, con o sin
alimentos. Si bien se demostró la efectividad de una dosis de 120 mg/día, no hay evidencia de que una dosis superior a 60 mg confiera un beneficio adicional significativo y las dosis más altas son claramente menos toleradas. Para los pacientes en los que la tolerancia sea un problema, se puede considerar el inicio con una dosis menor. Debido a que la diabetes frecuentemente se complica con enfermedad renal, se debe considerar una dosis inicial menor y el aumento gradual de la dosis en los pacientes con deficiencia renal (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Poblaciones especiales y el texto a continuación).
Mantenimiento/continuación/extensión del tratamiento:
Trastorno depresivo mayor:
Existe un consenso general en cuanto a que los episodios de depresión mayor aguda requieren varios meses o más de tratamiento farmacológico continuo. No se dispone de evidencia suficiente que indique cuánto tiempo un paciente debe continuar el tratamiento con Duloxetina.
Los pacientes debe ser evaluados periódicamente para determinar la necesidad de tratamiento de mantenimiento y la dosis apropiada para el mismo.
Dolor neuropático periférico de origen diabético (DPN)
Debido a que la evolución de la neuropatía periférica de origen diabético es muy variable y el manejo del dolor es empírico, se debe evaluar la efectividad de Duloxetina en forma individual. La eficacia más allá de las doce semanas no se ha estudiado sistemáticamente en ensayos controlados por placebo, pero se condujo un estudio de seguridad a rótulo abierto de un año de duración.
Poblaciones especiales:
Dosis para pacientes con deficiencia renal: Duloxetina no se recomienda para pacientes con enfermedad renal terminal (que requieren diálisis) o con deficiencia renal grave (eliminación estimada de creatinina < 30 mL/min) (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
Dosis para pacientes con deficiencia hepática: Se recomienda no administrar Duloxetina a pacientes con insuficiencia hepática (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y PRECAUCIONES).
Dosis para pacientes de edad avanzada: No se recomienda realizar ajustes de dosis para los pacientes de edad avanzada según la edad. Al igual que con otra cualquier droga, se debe tener precaución al tratar pacientes de edad avanzada. Al determinar la dosis en pacientes de edad avanzada, se debe tener mayor cuidado al aumentarla.
Tratamiento de mujeres embarazadas durante el tercer trimestre de embarazo: Los neonatos expuestos a SSRI o SNRI a fines del tercer trimestre han desarrollado complicaciones que requirieron hospitalización prolongada, asistencia respiratoria y alimentación por sonda gástrica (ver PRECAUCIONES). Al tratar mujeres embarazadas con Duloxetina durante el tercer trimestre, el médico debe considerar atentamente los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento. El médico debe considerar la reducción progresiva de la dosis de Duloxetina en el tercer trimestre.
Interrupción de la administración de Duloxetina:
Se han informado síntomas asociados con la interrupción de Duloxetina y otros SSRI y SNRI (ver PRECAUCIONES). Se deben controlar estos síntomas en los pacientes cuando interrumpen el tratamiento. Siempre que sea posible, se recomienda realizar una reducción gradual de la dosis en lugar de una interrupción abrupta. Si se producen síntomas intolerables después de disminuir la dosis o al discontinuar el tratamiento, se debe considerar la reanudación de la dosis previamente prescrita. Luego, el médico puede continuar disminuyendo la dosis a un ritmo más gradual.
Cambio de pacientes de o a un inhibidor de monoaminooxidasa:
Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de la administración de un IMAO y la iniciación del tratamiento con Duloxetina. Asimismo, deben transcurrir al menos cinco días después de dejar de tomar Duloxetina antes de iniciar el tratamiento con un IMAO (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS).

Reacciones Adversas:
Eventos adversos informados como motivo de interrupción del tratamiento en ensayos controlados por placebo en Trastorno depresivo mayor:
Aproximadamente un 10% de los 1139 pacientes a quienes se les administró Duloxetina en los ensayos controlados por placebo de trastorno depresivo mayor (MDD) discontinuaron el tratamiento debido a un evento adverso, comparado con el 4% de los 777 pacientes que recibieron placebo. Las náuseas (Duloxetina 1.4%, placebo 0.1%) fue el único evento adverso común informado como motivo de interrupción y considerado como relacionado con la droga (es decir, la interrupción se produjo al menos en 1% de los pacientes tratados con Duloxetina y con una frecuencia al menos el doble que para el placebo).
Eventos adversos que se produjeron con una incidencia de 2% o más entre pacientes tratados con Duloxetina en ensayos controlados por placebo en Trastorno depresivo mayor:
Trastornos gastrointestinales: Náuseas 20%, Sequedad de boca 15%, Constipación 11%, Diarrea 8%, Vómitos 5%.
Trastornos de metabolismo y nutrición: Disminución del apetito 8%, Pérdida de peso 2%.
Trastornos generales: Fatiga 8%.
Trastornos del sistema nervioso: Mareos 9%, Somnolencia 7%, Temblor 3%.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Aumento de transpiración 6%.
Trastornos vasculares: Golpes de calor 2%.
Trastornos de los ojos: Visión borrosa 4%.
Trastornos psiquiátricos: Insomnio 11%, Ansiedad 3%, Disminución de la libido 3%, Orgasmo anormal 3%.
Trastornos de las mamas y del sistema reproductivo: Disfunción eréctil 4%, Eyaculación retardada 3%, Disfunción eyaculatoria 3%.
Diferencias de Sexo y Edad:
Los eventos adversos observados en hombres y mujeres fueron generalmente similares, excepto los efectos en la función sexual (descritos más abajo). Los estudios clínicos de Duloxetina no sugieren una diferencia en los índices de eventos adversos en personas mayores o menores de 65 años de edad. Se estudiaron muy pocos pacientes de raza no caucásica para determinar si éstos respondían en forma diferente a la de los pacientes de raza caucásica.
Efectos en la función sexual masculina y femenina:
La escala ASEX (Escala de Experiencia Sexual de Arizona), una medición validada que se diseñó para identificar efectos secundarios sexuales, fue utilizada prospectivamente en cuatro ensayos controlados por placebo de trastorno depresivo mayor (MDD). En estos ensayos  los pacientes tratados con Duloxetina experimentaron un aumento significativamente mayor de disfunción sexual medido por el puntaje total ASEX que los pacientes del grupo de placebo.    
Incidencia de eventos adversos resultantes del tratamiento relacionados con disfunción sexual en ensayos controlados por placebo de trastorno depresivo:
Orgasmo anormal: Hombres  4%, Mujeres  2%.
Disfunción eyaculatoria: Hombres 3%.
Disminución de la libido: Hombres 6%, Mujeres  1%.
Disfunción eréctil: Hombres 4%.
Eyaculación retardada: Hombres 3%.
Vacilación urinaria
Duloxetina pertenece a la clase de drogas con un efecto conocido en la resistencia de la uretra. Si se desarrollan síntomas de vacilación urinaria durante tratamiento con Duloxetina, se debe considerar que podrían estar relacionados con la droga.
Cambios en los resultados de análisis de laboratorio
El tratamiento con Duloxetina en ensayos clínicos controlados por placebo durante un máximo de nueve semanas para trastorno depresivo mayor (MDD) o trece semanas para neuropatía periférica de origen diabético (DPN) se asoció con pequeños aumentos de los valores medios respecto de la línea de base hacia el punto final en ALT, AST, CPK y fosfatasa alcalina; se observaron valores infrecuentes, moderados, transitorios y anormales para estos analitos en los pacientes tratados con Duloxetina en comparación con los pacientes del grupo de placebo (ver PRECAUCIONES).
Cambios en los signos vitales
El tratamiento con Duloxetina en ensayos clínicos controlados por placebo durante un máximo de nueve semanas para el trastorno depresivo mayor (MDD) con dosis de 40 a 120 mg por día causó aumentos en la presión arterial, en un promedio de 2 mm Hg sistólica y 0.5 mm Hg diastólica comparado con el grupo de placebo, y un aumento en la incidencia de al menos una medición de la presión arterial sistólica superior a 140 mm Hg (ver PRECAUCIONES).
El tratamiento con Duloxetina en ensayos clínicos controlados por placebo durante un máximo de nueve semanas para el trastorno depresivo mayor (MDD) o de trece semanas en ensayos controlados por placebo causó un pequeño aumento en el ritmo cardíaco, en comparación con el grupo de placebo, de aproximadamente 2 latidos por minuto.
Cambios en el peso
En los ensayos clínicos controlados por placebo del trastorno depresivo mayor (MDD), los
pacientes tratados con Duloxetina durante un máximo de nueve semanas experimentaron una pérdida media de peso de aproximadamente 0.5 kg, en comparación con un aumento medio de peso de aproximadamente 0.2 kg en los pacientes del grupo de placebo.
Cambios en los resultados del electrocardiograma
Se realizaron electrocardiogramas a 321 pacientes tratados con Duloxetina con trastorno depresivo mayor y 169 pacientes del grupo de placebo en ensayos clínicos que duraron hasta ocho semanas. El intervalo QT corregido (QTc) en los pacientes tratados con Duloxetina no difirió del de los pacientes del grupo de placebo. No se observaron diferencias clínicamente significativas en los intervalos QT, PR y QRS entre los pacientes tratados con Duloxetina y los del grupo de placebo.
Otros eventos adversos observados durante la evaluación de Duloxetina antes de su
lanzamiento al mercado en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (MDD) y del dolor de neuropatía periférica de origen diabético (DPN)

Estos eventos fueron informados con una incidencia de al menos 0.05% por más de un paciente, no fueron comunes como eventos de base y se consideraron posiblemente relacionados con la droga (por ejemplo, debido a la farmacología de la droga) o potencialmente relevantes.
Es importante destacar que, aunque los eventos informados se produjeron durante el tratamiento con Duloxetina, no fueron necesariamente causados por esta droga. Los eventos se incluyen clasificados adicionalmente por sistema orgánico y listados en orden de disminución de frecuencia según las siguientes definiciones:
- Eventos adversos frecuentes son los que se producen al menos en 1 de cada 100 pacientes (la lista contiene sólo los que no se listan en los resultados tabulados de ensayos controlados por placebo);
- Eventos adversos infrecuentes son los que se producen al menos en 1 de cada 100 a 1 de cada 1000 pacientes;
- Eventos raros son los que se producen en menos de 1 de cada 1000 pacientes.
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático:  Infrecuentes: anemia, leucopenia, aumento
del recuento de glóbulos blancos, linfoadenopatía y trombocitopenia.
Trastornos cardíacos: Infrecuentes: fibrilación auricular, bloqueo de rama derecha,insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad de arterias coronarias e infarto de miocardio.
Trastornos oculares: Infrecuentes: diplopia, glaucoma, queratoconjuntivitis sica,degeneración macular, maculopatía, fotopsia y desprendimiento de retina.
Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: gastritis; infrecuentes: estomatitis aftosa, sangre en heces, colitis, diverticulitis, fisfagia, estenosis de esófago adquirida, irritación gástrica, úlcera gástrica, gingivitis, deficiencia del vaciado gástrico, síndrome de colon irritable, dolor de la región abdominal inferior y melena.
Trastornos generales: Frecuentes: escalofríos; infrecuentes: edema, sentimiento de inestabilidad, enfermedad con síntomas de influenza y sed.
Trastornos hepatobiliares: Infrecuentes: esteatosis hepática.
Investigaciones: Frecuentes: aumento de peso; infrecuentes: aumento de colesterol en sangre, aumento de creatinina en sangre y disminución de la producción de orina.
Trastornos del metabolismo y la nutrición: Frecuentes: hipoglucemia y aumento del apetito; infrecuentes: deshidratación, dislipidemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia e hipertrigliceridemia.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Infrecuentes: debilidad muscular.Trastornos del sistema nervioso:  Frecuentes: hipoestesia; infrecuentes: ataxia y disartria.
Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: insomnio inicial, irritabilidad, letargo, nerviosismo, pesadillas, inquietud y trastornos del sueño; infrecuentes: suicidio consumado, manía, cambios de estado de ánimo, desorden del discurso, lentitud e intento de suicidio.
Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: disuria; infrecuentes: frecuencia de micción, nefropatía, vacilación urinaria, incontinencia urinaria, retención urinaria y disminución del flujo urinario.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Infrecuentes: hinchazón orofaríngea.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Frecuentes: sudores nocturnos, prurito, salpullido y ulceración de la piel; infrecuentes: acné, alopecia, sudores fríos, equimosis, eczema, eritema, erupción eritomatosa, dermatitis exfoliante, edema facial, hiperqueratosis, aumento de la tendencia a moretones, reacción fotosensible y erupción prurítica.
Trastornos vasculares: Infrecuentes: crisis de hipertensión, edema periférico y flebitis.

Farmacocinética:
La duloxetina tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 12 horas (gama: 8 a 17 horas) y su farmacocinética es proporcional a la dosis para la gama terapéutica. Las concentraciones de estado estable en plasma humano se logran típicamente después de tres días de administración de la dosis. La eliminación de la duloxetina se realiza principalmente a través del metabolismo hepático e involucra dos isoenzimas P450: CYP2D6 y CYP1A2.
Absorción y distribución: El clorhidrato de duloxetina administrado por vía oral es bien
absorbido. Existe una latencia media de 2 horas hasta que comienza la absorción (Tlatencia) y las concentraciones máximas de plasma (Cmáx) de duloxetina se producen 6 horas después de la administración de la dosis. Los alimentos no afectan la Cmáx de la duloxetina, pero retrasan de 6 a 10 horas el tiempo para alcanzar la concentración máxima y el alcance de la absorción según el área bajo la curva de concentración (AUC) disminuye marginalmente alrededor de 10%. Existe una demora de 3 horas en la absorción y un aumento de un tercio en la eliminación o clearance aparente de la duloxetina después de una dosis nocturna en comparación con una dosis matutina.
El promedio aproximado del volumen aparente de distribución es 1640 L. La duloxetina tiene una alta afinidad (> 90%) por las proteínas del plasma humano, uniéndose principalmente a la albúmina y a la α1-glucoproteína ácida. No se ha evaluado completamente la interacción entre la duloxetina y otras drogas con gran afinidad por las proteínas. La unión a las proteínas en el plasma no se ve afectada por las deficiencias renales o hepáticas.

Metabolismo y eliminación: Se han determinado la biotransformación y la eliminación de la duloxetina en los seres humanos después de la administración oral de duloxetina radiomarcada con 14C. La duloxetina comprende aproximadamente 3% del material total radiomarcado en el plasma, lo cual indica que es sometida a un metabolismo intenso hasta transformarse en numerosos metabolitos. Las vías principales de biotransformación de la duloxetina incluyen oxidación del anillo naftilo, seguida por la conjugación y la posterior oxidación. Tanto la CYP2D6 como la CYP1A2 catalizan la oxidación del anillo naftilo in vitro. Los metabolitos que se encuentran en el plasma incluyen el glucoronido 4-hidroxiduloxetina y el sulfato de 5-hidroxi-6-metoxiduloxetina. Se han identificado muchos metabolitos adicionales en la orina, algunos de los cuales representan vías menores de eliminación. En la orina sólo se presentan trazas (< 1% de
la dosis) de duloxetina no modificada. La mayor parte (aproximadamente 70%) de la dosis de duloxetina aparece en la orina como metabolitos de duloxetina; aproximadamente 20% se excreta en las heces.


Poblaciones especiales:
Sexo: La vida media de la duloxetina es similar en hombres y mujeres. No es necesario ajustar la dosis según el sexo.
Edad: Se comparó la farmacocinética de la duloxetina después de una dosis única de 40 mg en mujeres de edad avanzada sanas (65 a 77 años) y mujeres maduras sanas (32 a 50 años). No hubo diferencia en la Cmáx, pero el AUC de la duloxetina fue algo mayor (aproximadamente 25%) y la vida media aproximadamente 4 horas más prolongada en las mujeres de edad avanzada. Los análisis farmacocinéticos de las poblaciones sugieren que los valores típicos valores típicos de la eliminación disminuyen aproximadamente 1% por cada año de edad entre los 25 y los 75 años;
no obstante, la edad como factor predictivo sólo cuenta en un pequeño porcentaje de variabilidad entre pacientes. No es necesario ajustar la dosis según la edad del paciente (ver POSOLOGÍA).
Fumadores: La biodisponibilidad de la duloxetina (según el AUC) aparentemente se vereducida aproximadamente un tercio en los fumadores. No se recomiendan modificaciones de dosis en individuos fumadores.
Raza: No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos para investigar los efectos de la raza.
Insuficiencia renal: Sólo se dispone de datos limitados sobre los efectos de la duloxetina en pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD). Después de una dosis única de 60 mg de duloxetina, los valores de Cmáx y AUC fueron aproximadamente 100% más altos en pacientes con enfermedad renal terminal que recibían hemodiálisis intermitente crónica que en sujetos con función renal normal. Sin embargo, la vida media de eliminación fue similar en ambos grupos.
Los valores de AUC de los metabolitos circulantes principales, el glucoronido 4-hidroxiduloxetina y el sulfato de 5-hidroxi-6-metoxiduloxetina, excretados en gran parte en la orina, fueron aproximadamente de siete a nueve veces más altos y es de esperar que aumenten aún más con dosis múltiples. Por esta razón, Duloxetina no se recomienda para pacientes con enfermedad renal terminal (que requieren diálisis) o con deficiencia renal grave (eliminación de creatinina CrCl estimada < 30 mL/min) (ver POSOLOGÍA). Los análisis farmacocinéticos de la población sugieren que los niveles de disfunción renal leve a moderada (CrCl estimada = 30-80 mL/min) no tienen un efecto significativo en la eliminación aparente de la duloxetina.
Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática clínicamente evidente tienen un nivel menor de metabolismo y de eliminación de la duloxetina. Después de una dosis única de 20 mg de Duloxetina, 6 pacientes cirróticos con deficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) tuvieron una eliminación media de duloxetina en plasma de aproximadamente 15% de la de los sujetos sanos comparables en edad y sexo, con un aumento de cinco veces en la exposición media (según el AUC). Aunque el valor de Cmáx fue similar a los valores normales en pacientes cirróticos, la vida media fue aproximadamente tres veces más larga (ver PRECAUCIONES). Se recomienda no administrar duloxetina a pacientes con cualquier tipo de insuficiencia hepática (ver POSOLOGÍA).

Contraindicaciones: 
Hipersensibilidad:
Duloxetina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la duloxetina o a alguno de los ingredientes inactivos.
Inhibidores de la monoaminooxidasa:
El uso concomitante en pacientes a quienes se les está administrando inhibidores de lamonoaminooxidasa (IMAO) está contraindicado (ver ADVERTENCIAS).
Glaucoma no controlado de ángulo estrecho:
En ensayos clínicos, el uso de Duloxetina se asoció con un aumento del riesgo de midriasis; por lo tanto, se debe evitar su uso en pacientes con glaucoma no controlado de ángulo estrecho.

Advertencias:
Agravamiento clínico y riesgo de suicidio: Los pacientes adultos y pediátricos con trastorno depresivo mayor (MDD) pueden experimentar un agravamiento de su depresión y/o la aparición de fantasías y conductas suicidas (suicidalidad) o cambios inusuales en el comportamiento, independientemente de que estén tomando medicaciones antidepresivas. Asimismo, este riesgo puede persistir hasta que se produzca una remisión importante. Desde hace tiempo existe la inquietud de que los antidepresivos pueden inducir el agravamiento de la depresión y la aparición de suicidalidad en ciertos pacientes. En estudios de corto plazo realizados en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor (MDD) y otros trastornos psiquiátricos, los antidepresivos aumentaron el riesgo de pensamientos y conductas suicidas (suicidalidad).
Análisis compartidos de ensayos de corto plazo controlados por placebo de 9 drogas antidepresivas (SSRI y otras) realizados en niños y adolescentes con MDD, TOC u otros trastornos psiquiátricos (un total de 24 ensayos con la participación de 4400 pacientes) han revelado un mayor riesgo de eventos adversos correspondientes a pensamientos y conductas suicidas (suicidalidad) durante los primeros meses de tratamiento en aquellos pacientes que recibieron antidepresivos. El riesgo medio de tales eventos en pacientes que recibieron antidepresivos fue de 4%, el doble que el riesgo medio de 2% en aquéllos que recibieron placebo.
Se registró una considerable variación de riesgo entre las drogas; sin embargo, hubo una
tendencia al aumento del riesgo en casi todas las drogas estudiadas. El riesgo de suicidalidad se observó con más regularidad en los ensayos de MDD, pero también se presentaron signos de riesgo que surgieron de algunos ensayos realizados en otras indicaciones psiquiátricas (trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de ansiedad social). No hubo casos de suicidio en ninguno de estos ensayos. Se desconoce si el riesgo de suicidalidad en pacientes pediátricos se extiende al uso a largo plazo, es decir, después de varios meses. Asimismo, se desconoce si el riesgo de suicidalidad se extiende a los pacientes adultos.
Todos los pacientes pediátricos tratados con antidepresivos por cualquier indicación deben ser observados atentamente para determinar si se produce un agravamiento clínico, suicidalidad o cambio inusual en el comportamiento, especialmente durante los meses iniciales de un curso de tratamiento con la droga o al realizarse cambios en la dosis, ya sea aumentos o disminuciones. Por lo general, tal observación incluye el trato personal con los pacientes o los miembros de su familia o las personas a cargo del cuidado del paciente por lo menos una vez por semana durante la primeras 4 semanas de tratamiento, luego con visitas una vez cada dos semanas durante las siguientes 4 semanas, luego una visita a las 12 semanas y, a partir de allí, según lo clínicamente indicado. El contacto adicional por teléfono es apropiado entre visitas personales.
Los adultos con MDD o depresión comórbida en el cuadro de otra enfermedad psiquiátrica tratados con antidepresivos deben ser observados de manera similar a fin de
determinar si se produce un agravamiento clínico y suicidalidad, especialmente durante los meses iniciales de un curso de tratamiento con la droga o al realizarse cambios en la dosis, ya sea aumentos o disminuciones.
En pacientes adultos y pediátricos tratados con antidepresivos por trastorno depresivo mayor u otras indicaciones psiquiátricas y no psiquiátricas, se han informado los siguientes síntomas: ansiedad, excitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotriz), hipomanía y manía. Si bien no se ha establecido un vínculo entre la aparición de dichos síntomas y el agravamiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas, existe la inquietud de que estos síntomas pueden ser precursores de una suicidalidad emergente.
Se debe considerar el cambio del régimen terapéutico, e incluso la posible interrupción de la medicación, en pacientes cuya depresión es persistentemente peor o bien experimentan suicidalidad emergente o síntomas que podrían ser precursores del agravamiento de la depresión o suicidalidad, especialmente si estos síntomas son graves, de inicio abrupto o no fueron parte de los síntomas iniciales del paciente.
Si se ha decidido discontinuar el tratamiento, se deberá reducir la dosis de la medicación
progresivamente, en el menor tiempo posible, pero teniendo en cuenta que una interrupción abrupta puede estar asociada con ciertos síntomas (ver PRECAUCIONES y POSOLOGÍA, Interrupción de la administración de Duloxetina, donde encontrará una descripción de los riesgos de la discontinuación de Duloxetina).
Las familias y las personas a cargo del cuidado de pacientes pediátricos con trastorno depresivo mayor u otras indicaciones psiquiátricas y no siquiátricas tratados con antidepresivos, deben ser alertadas sobre la necesidad de monitorear a los pacientes por la aparición de excitación, irritabilidad, cambios inusuales en el comportamiento y otros síntomas descritos más arriba, así como la aparición de suicidalidad, e informar dichos síntomas de inmediato a un profesional de la salud. Este monitoreo debe incluir la
observación diaria por parte de las familias y las personas a cargo del cuidado de los pacientes. Las prescripciones de Duloxetina deberán ser por la cantidad menor de cápsulas compatible con el buen manejo del paciente, a fin de reducir el riesgo de sobredosis. Las familias y las personas a cargo del cuidado de pacientes adultos tratados por depresión también deben ser notificados.
Examinación de pacientes para detectar trastorno de bipolaridad: Un episodio depresivo mayor puede ser la presentación inicial de un trastorno de bipolaridad. En términos generales, aunque no se ha establecido mediante ensayos controlados, se considera que el tratamiento de tal episodio con sólo un antidepresivo puede aumentar la posibilidad de precipitación de un episodio mixto/maníaco en pacientes con riesgo de trastorno de bipolaridad. Se desconoce si alguno de los síntomas descritos anteriormente representa tal conversión. Sin embargo, antes de iniciar un tratamiento con un antidepresivo, los pacientes con síntomas depresivos deben ser examinados adecuadamente para determinar si están en situación de riesgo de un trastorno de bipolaridad; tal examen debe incluir una historia psiquiátrica detallada, que incluya antecedentes familiares de suicidio, trastorno de bipolaridad y depresión. Se debe tener en cuenta que el uso de Duloxetina no está aprobado para tratar la depresión bipolar.
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): En pacientes que recibieron un inhibidor de recaptación de la serotonina en combinación con un inhibidor de monoaminooxidasa se han reportado reacciones graves, algunas fatales, que incluyen hipertermia, rigidez, mioclonus, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales y cambios en el estado mental con excitación extrema que progresa a delirio y coma. Estas reacciones también se han informado en pacientes que han discontinuado recientemente los inhibidores de recaptación de serotonina y que luego comienzan un tratamiento con IMAO.
Algunos casos se presentaron con características del síndrome neuroléptico maligno. Los efectos del uso combinado de Duloxetina y IMAO no se han evaluado en seres humanos o en animales. Por lo tanto, debido a que Duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina, se recomienda no usarlo en combinación con un IMAO o dentro de 14 días, como mínimo, de discontinuar el tratamiento con un IMAO. De acuerdo con la vida media de Duloxetina, es necesario esperar al menos cinco días después de discontinuar la administración de Duloxetina antes de comenzar la administración de un IMAO.

 Precauciones:
Generalidades:
Hepatotoxicidad: Duloxetina aumenta el riesgo de elevación de los niveles de transaminasas en suero. Los aumentos de transaminasas hepáticas dieron como resultado la interrupción de 0.4% (31 de 8454) de los pacientes tratados con Duloxetina. En estos pacientes, el tiempo medio para detectar la elevación de las transaminasas fue de aproximadamente dos meses. En ensayos controlados de trastorno depresivo mayor (MDD), se produjeron aumentos de transaminasa alanina (ALT) de más de tres veces el límite superior del rango normal en 0.9% (8 de 930) de los pacientes tratados con Duloxetina y en 0.3% (2 de 652) de los pacientes del grupo de placebo. En ensayos controlados de pacientes con neuropatía periférica de origen diabético (DPN), se observaron aumentos de ALT de más de tres veces el límite superior del rango normal en 1.68% (8 de 477) de los pacientes tratados con Duloxetina y en 0% (0 de 187) de los pacientes del grupo de placebo. En todo el grupo de edad de los ensayos controlados por placebo a todas las dosis, 1% (39 de 3732) de los pacientes tratados con Duloxetina tuvieron un aumento de más de tres veces el límite superior del rango normal de ALT, comparado con 0.2% (6 de 2568) de los pacientes del grupo de placebo. En los estudios controlados por placebo que utilizaron un esquema de dosis fija, hubo evidencia de una relación dosis-respuesta para el aumento de ALT y de AST de más de tres veces el límite superior del rango normal y de más de cinco veces el límite superior del rango normal, respectivamente.
La combinación de aumentos de transaminasa y el nivel elevado de bilirrubina, sin evidencia de obstrucción, generalmente se reconoce como un elemento de predicción de lesión hepática grave. Tres pacientes que recibieron Duloxetina sufrieron elevaciones de los niveles de transaminasas y bilirrubina, pero también tuvieron un aumento de fosfatasa alcalina, lo cual sugiere un proceso obstructivo; en estos pacientes hubo evidencia de uso intenso de alcohol, lo cual puede haber contribuido a las anormalidades observadas. Dos pacientes del grupo de placebo también sufrieron aumentos de transaminasas con niveles elevados de bilirrubina.
Debido a que es posible que la duloxetina y el alcohol interactúen y causen lesiones hepáticas, en general Duloxetina no se debe prescribir a pacientes que hagan uso intenso de alcohol.
Efecto sobre la presión arterial: En ensayos clínicos de pacientes con trastorno depresivo
mayor (MDD), el tratamiento con Duloxetina se asoció con aumentos en la presión arterial, con un promedio de 2 mm Hg sistólica y 0.5 mm Hg diastólica, y un aumento en la incidencia de al menos una medición de la presión arterial sistólica superior a 140 mm Hg en comparación con placebo.
La presión arterial se debe medir antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante todo el tratamiento (ver REACCIONES ADVERSAS, Cambios de los signos vitales).
Activación de manía/hipomanía: En ensayos controlados por placebo de pacientes con trastorno depresivo mayor, se informó activación de la manía o hipomanía en 0.1% (1 de 1139) de los pacientes tratados con Duloxetina y 0.1% (1 de 777) de los pacientes del grupo de placebo.
Se ha informado activación de la manía o la hipomanía en una pequeña proporción de los
pacientes con trastornos de estado de ánimo tratados con otras drogas de venta en el mercado, efectivas para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Al igual que con estos otros agentes, Duloxetina se debe utilizar con cautela en pacientes con antecedentes de manía.
Convulsiones: Duloxetina no se ha evaluado sistemáticamente en pacientes con trastorno convulsivo y estos pacientes se excluyeron de los estudios clínicos. En los ensayos clínicos controlados por placebo de pacientes con trastorno depresivo mayor, se produjeron convulsiones en 0.1% (1 de 1139) de los pacientes tratados con Duloxetina y en 0% (0 de 777) de los pacientes del grupo de placebo. En los ensayos clínicos controlados por placebo de pacientes con neuropatía periférica de origen diabético, no se produjeron convulsiones en ningún paciente tratado con Duloxetina o del grupo de placebo. Duloxetina se debe prescribir con precaución a pacientes con antecedentes de trastorno convulsivo.
Glaucoma de ángulo estrecho controlado: En ensayos clínicos, Duloxetina se asoció con un aumento del riesgo de midriasis; por lo tanto, debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho controlado (ver CONTRAINDICACIONES, Glaucoma de ángulo estrecho controlado).
Interrupción del tratamiento con Duloxetina: Se han evaluado sistemáticamente los síntomas de la interrupción en pacientes a los que se les administra Duloxetina. Después de la interrupción abrupta en ensayos clínicos de trastorno depresivo mayor (MDD) controlados por placebo de hasta nueve semanas de duración, se produjeron los siguientes síntomas en un porcentaje superior o igual a 2% y en un porcentaje significativamente superior en pacientes tratados con Duloxetina comparado con los pacientes sometidos a la interrupción de placebo: mareos; náuseas; dolor de cabeza; parestesia; vómitos; irritabilidad; y pesadillas.
Durante la comercialización de otros SSRI (inhibidores selectivos de recaptación de serotonina) y SNRI (inhibidores de recaptación de serotonina y norepinefrina), se han producido informes espontáneos de eventos adversos con la interrupción de estas drogas particularmente cuando fue abrupta tales como los siguientes: estado de ánimo disfórico, irritabilidad, excitación, mareos, trastornos sensoriales (por ejemplo, parestesias tales como sensaciones de descarga eléctrica), ansiedad, confusión, dolor de cabeza, letargo, labilidad emocional, insomnio, hipomanía, tinitus y convulsiones. Aunque estos eventos son generalmente autolimitantes, algunos se han informado como graves.
Se debe controlar estos síntomas en los pacientes cuando se interrumpe el tratamiento con Duloxetina. Siempre que sea posible, se recomienda realizar una reducción gradual de la dosis en lugar de una interrupción abrupta. Si se producen síntomas intolerables después de disminuir la dosis o al discontinuar el tratamiento, se debe considerar la reanudación de la dosis previamente prescrita, luego de lo cual el médico podrá continuar disminuyendo la dosis pero a un ritmo más gradual (ver POSOLOGÍA).
Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: La experiencia clínica con Duloxetina en pacientes con enfermedades sistémicas concomitantes es limitada. No se dispone de información sobre el efecto que las alteraciones en la motilidad gástrica pueden tener en la estabilidad del recubrimiento entérico de Duloxetina. Como la duloxetina se hidroliza rápidamente en medio ácido a naftol, se recomienda tener cuidado en el uso de Duloxetina en pacientes con condiciones que puedan demorar el vaciado gástrico (por ejemplo, en algunos diabéticos).
Duloxetina no se ha evaluado sistemáticamente en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o enfermedad de las arterias coronarias inestable. Los pacientes con estos diagnósticos generalmente se excluyeron de los estudios clínicos durante la prueba del producto antes del lanzamiento al mercado. Sin embargo, se evaluaron los electrocardiogramas de 321 pacientes que recibieron Duloxetina en ensayos clínicos de trastorno depresivo mayor (MDD) controlados por placebo y que tuvieron electrocardiogramas cualitativamente normales; Duloxetina no se asoció con el desarrollo de anormalidades del ECG clínicamente importantes (ver REACCIONES ADVERSAS, Cambios en los resultados del electrocardiograma).
En ensayos clínicos de pacientes con neuropatía periférica de origen diabético (DPN) controlados por placebo, los pacientes tratados con Duloxetina no tuvieron electrocardiogramas anormales en un porcentaje diferente de los pacientes del grupo de placebo (ver REACCIONES ADVERSAS, Cambios en los resultados del electrocardiograma).
En los ensayos clínicos de Duloxetina para el manejo del dolor neuropático asociado con
neuropatía periférica de origen diabético, la duración media de la diabetes fue aproximadamente 11 años, el nivel medio de glucosa en sangre en ayuno en la línea de base fue de 163 mg/dL y el nivel medio de hemoglobina A1c (HbA1c) en la línea de base fue de 7.8%. En estos estudios, se observaron pequeños incrementos en el nivel de glucosa en sangre en ayuno en pacientes tratados con Duloxetina, en comparación con el grupo de placebo a las doce semanas y en cuidado de rutina a las 52 semanas. El aumento fue similar en los dos puntos de tiempo. El control general diabético no empeoró según fue evidenciado por los valores de HbA1c estables y por la ausencia de diferencias en la incidencia de eventos adversos no graves vinculados con la diabetes relativos al placebo o al cuidado de rutina.
Se producen mayores concentraciones de duloxetina en plasma, y especialmente de sus
metabolitos, en pacientes con enfermedad renal terminal (que requieren diálisis). Por este motivo, Duloxetina no se recomienda para tratar pacientes con enfermedad renal terminal o deficiencia renal grave (eliminación de creatinina < 30 mL/min) (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y POSOLOGÍA).
Se produce una exposición marcadamente mayor a la duloxetina en pacientes con insuficiencia hepática, de modo que Duloxetina no se debe administrar a estos pacientes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y POSOLOGÍA).
Información para pacientes:
El médico que receta la droga u otro profesional de la salud debe informar a los pacientes, sus familias y las personas a cargo del cuidado de los pacientes acerca de los riesgos y beneficios asociados con el tratamiento con Duloxetina. Asimismo, debe asesorarlos sobre el uso apropiado de dicha droga.
Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de los siguientes problemas. Si éstos se presentan al tomar Duloxetina, los pacientes deberán notificar al médico que receta la droga.
Agravamiento clínico y riesgo de suicidio: Los pacientes, sus familias y las personas a cargo del cuidado de los pacientes deben indicar a los pacientes y a sus familias que presten atención a la aparición de síntomas tales como ansiedad, excitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotriz), hipomanía, manía, otros cambios inusuales en el comportamiento, agravamiento de la depresión, y fantasías de suicidio, especialmente al comienzo del tratamiento antidepresivo y al modificar la dosis de la droga. Se debe aconsejar a las familias y las personas a cargo del cuidado de los pacientes que presten atención a la aparición de dichos síntomas en forma diaria, dado que los cambios pueden ser abruptos. Tales síntomas deben informarse al médico que receta la droga o al profesional de la salud del paciente, particularmente si son graves, de inicio abrupto o si no formaban parte de los síntomas iniciales del paciente. Estos síntomas pueden estar asociados a un aumento del riesgo de pensamientos y conductas suicidas e indican la necesidad de un monitoreo sumamente cuidadoso y, posiblemente, cambios en la medicación.
La cápsula de Duloxetina debe tragarse entera y no se debe masticar ni romper. El contenido no se debe desparramar sobre la comida ni mezclar con líquidos. Todo esto podría afectar el recubrimiento entérico.
Toda droga psicoactiva puede alterar el juicio, el pensamiento o las capacidades motrices. Aunque en los estudios controlados no se ha observado que Duloxetina altere el rendimiento psicomotriz, la función cognitiva o la memoria, puede estar asociado con la sedación. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes que tengan cuidado al manejar máquinas peligrosas, tales como automóviles, hasta que tengan una certeza razonable de que el tratamiento con Duloxetina no afecta su capacidad de realizar tales actividades.
Se debe advertir a los pacientes que informen a sus médicos si están tomando o tienen pensado tomar cualquier medicación de venta con o sin receta, debido al potencial de interacción.
Aunque Duloxetina no aumenta la deficiencia de las capacidades mentales y motrices causadas por el alcohol, el uso de Duloxetina concomitantemente con el consumo abundante de alcohol puede estar asociado con el daño hepático grave. Por este motivo, en general Duloxetina no se debe prescribir a pacientes que hagan uso intenso de alcohol.
Se debe advertir a las pacientes que notifiquen a su médico en caso de embarazo o si tienen pensado quedar embarazadas durante el tratamiento.
Se debe advertir a las pacientes que notifiquen a su médico si están amamantando.
Si bien los pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD) pueden notar una mejora con el tratamiento con Duloxetina en una a cuatro semanas, se les debe aconsejar que continúen el tratamiento tal como se les haya indicado.
Pruebas de laboratorio: No se recomiendan pruebas de laboratorio específicas.
Carcinogénesis: Se administró duloxetina en la dieta a ratones y ratas durante dos años. En los ratones hembra que recibieron duloxetina en dosis de 140 mg/kg/día (once veces la dosis máxima recomendada para seres humanos [MRHD, 60 mg/día] y seis veces la dosis para seres humanos de 120 mg/día, sobre una base de mg/m2), hubo una mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares. La dosis sin efecto fue 50 mg/kg/día (cuatro veces la MRHD y dos veces la dosis para seres humanos de 120 mg/día, sobre una base de mg/m2). La incidencia de tumores no aumentó en los ratones macho que recibieron duloxetina en dosis de hasta 100 mg/kg/día (ocho veces la MRHD y cuatro veces la dosis para seres humanos de 120 mg/día, sobre una base de mg/m2).
En ratas, las dosis dietarias de duloxetina de hasta 27 mg/kg/día en las hembras (cuatro veces la MRHD y dos veces la dosis para seres humanos de 120 mg/día, sobre una base de mg/m2) y de hasta 36 mg/kg/día en los machos (seis veces la MRHD y tres veces la dosis para seres humanos de 120 mg/día, sobre una base de mg/m2) no aumentaron la incidencia de tumores.
Mutagénesis: La duloxetina no resultó mutagénica en un ensayo in vitro de mutación inversa bacterial (ensayo de Ames) y no resultó clastogénica en un ensayo in vivo de aberración cromosómica en células de la médula ósea del ratón. La duloxetina tampoco fue genotóxica en un ensayo in vitro de mutación genética directa de células de mamíferos en células de linfoma de ratón ni en un ensayo in vitro de síntesis de ADN no programado (UDS) en hepatocitos primarios de rata, y no indujo intercambio entre cromátides hermanas en médula ósea de hámster chino in vivo.
Trastorno de la fertilidad: La duloxetina administrada por vía oral a ratas macho o hembra antes y durante el apareamiento en dosis de hasta 45 mg/kg/día (siete veces la dosis máxima recomendada para seres humanos de 60 mg/día y cuatro veces la dosis para seres humanos de 120 mg/día, sobre una base de mg/m2) no alteró el apareamiento ni la fertilidad.
Embarazo: Categoría de embarazo "C" En estudios de reproducción de animales, se ha demostrado que la duloxetina tiene efectos adversos sobre el desarrollo embrionario/fetal y postnatal.
Cuando la duloxetina se administró por vía oral a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis, no hubo evidencia de teratogenicidad en dosis de hasta 45 mg/kg/día (siete veces la dosis máxima recomendada para seres humanos [MRHD, 60 mg/día] y cuatro veces la dosis para seres humanos de 120 mg/día, sobre una base de mg/m2, en ratas; quince veces la MRHD y siete veces la dosis para seres humanos de 120 mg/día, sobre una base de mg/m2 en conejas). Sin embargo, los pesos fetales disminuyeron con esta dosis, con una dosis sin efectos de 10 mg/kg/día (dos veces la MRHD y aproximadamente la dosis para seres humanos de 120 mg/día, sobre una base de mg/m2 en ratas; tres veces la MRHD y dos veces la dosis para seres humanos de 120 mg/día, sobre una base de mg/m2 en conejas).
Cuando la duloxetina fue administrada por vía oral a ratas preñadas durante la gestación y la lactancia, la supervivencia de las crías de un día posterior al parto y los pesos corporales de las crías al nacimiento y durante el período de lactancia disminuyeron con una dosis de 30 mg/kg/día (cinco veces la MRHD y dos veces la dosis para seres humanos de 120 mg/día, sobre una base de mg/m2); la dosis sin efectos fue de 10 mg/kg/día. Asimismo, se observaron conductas que corresponden a una mayor reactividad, tal como mayor respuesta de sobresalto al ruido y menor habituación de la actividad locomotriz en las crías después de la exposición materna a 30 mg/kg/día. El crecimiento posterior al destete y el desempeño reproductivo de la progenie no se vieron afectados adversamente por el tratamiento materno con duloxetina.
No se dispone de estudios adecuados y correctamente controlados de mujeres embarazadas; por lo tanto, la duloxetina se debe usar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el potencial de riesgo para el feto.
Efectos no teratogénicos: Los neonatos expuestos a SSRI (inhibidores selectivos de
recaptación de serotonina) y SNRI (inhibidores de recaptación de serotonina y norepinefrina) a fines del tercer trimestre desarrollaron complicaciones que requirieron hospitalización prolongada, asistencia respiratoria y alimentación por sonda gástrica. Dichas complicaciones pueden aparecer inmediatamente después del parto. Los hallazgos clínicos informados incluyen insuficiencia respiratoria, cianosis, apnea, convulsiones, inestabilidad térmica, dificultad de alimentación, vómitos, hipoglucemia, hipotonia, hipertonia, hiperreflexia, temblor, inestabilidad, irritabilidad, y llanto constante. Estas características corresponden a un efecto tóxico directo de SSRI y SNRI o, posiblemente, a un síndrome de interrupción de la droga. Debe notarse que, en algunos casos, el cuadro clínico corresponde al síndrome de serotonina (ver ADVERTENCIAS, Inhibidores de la monoaminooxidasa). Cuando se trata a una mujer embarazada con Duloxetina durante el tercer trimestre, el médico debe considerar atentamente los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento (ver POSOLOGÍA).
Trabajo de parto y parto
: Se desconoce el efecto de la duloxetina en el trabajo de parto y el parto en seres humanos. La duloxetina debe usarse durante el trabajo de parto y el parto sólo si el beneficio potencial justifica el potencial de riesgo para el feto.
Madres lactantes: La duloxetina y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. No se conoce si la duloxetina y/o sus metabolitos son excretados en la leche humana, pero no se recomienda amamantar mientras la paciente esté siendo tratada con Duloxetina.
Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad y la eficacia en la población pediátrica (ver la ADVERTENCIA EN EL RECUADRO NEGRO DE LA CAJA y ADVERTENCIAS, Agravamiento clínico y riesgo de suicidio). Toda persona que considere el uso de Duloxetina o de cualquier otro antidepresivo en niños o adolescentes deberá evaluar los riesgos potenciales frente
a la necesidad clínica.
Uso geriátrico: De los 2418 pacientes que participaron en estudios clínicos de Duloxetina para el trastorno depresivo mayor (MDD), 5.9% (143) tenían 65 años de edad o más. De los 1074 pacientes de estudios de neuropatía periférica de origen diabético (DPN), 33% (357) tenían 65 años de edad o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas informadas no han identificado diferencias en las respuestas entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de alguno de los individuos mayores.

Interacciones con otros fármacos:
La CYP1A2 y la CYP2D6 son responsables del metabolismo de la duloxetina.
Inhibidores de CYP1A2: Cuando se administró duloxetina junto con fluvoxamina, un potente inhibidor de la CYP1A2, a sujetos de sexo masculino (n = 14), el valor de AUC aumentó más de cinco veces, el valor Cmáx aumentó aproximadamente 2.5 veces y el valor t1/2 de la duloxetina aumentó aproximadamente tres veces. Otras drogas que inhiben el metabolismo de CYP1A2 incluyen la cimetidina y los antimicrobianos derivados de la quinolona, tales como la ciprofloxacina y la enoxacina.
Inhibidores de CYP2D6: Debido a que la CYP2D6 interviene en el metabolismo de la
duloxetina, es de esperar y así sucede que el uso concomitante de duloxetina con inhibidores potentes de la CYP2D6 den como resultado concentraciones mayores de la droga (ver PRECAUCIONES, Interacciones de la droga).
Estudios con benzodiacepinas:
Lorazepam: En condiciones de estado estable para la duloxetina (60 mg cada 12 horas) y lorazepam (2 mg cada 12 horas), la farmacocinética de la duloxetina no se vio afectada por la coadministración.
Temazepam: En condiciones de estado estable para la duloxetina (20 mg antes de dormir) y temazepam (30 mg antes de dormir), la farmacocinética de la duloxetina no se vio afectada por la coadministración.
Efectos potenciales de la duloxetina sobre otras drogas:
Drogas metabolizadas por CYP1A2: Los estudios in vitro de interacción de la droga
demuestran que la duloxetina no induce la actividad de la CYP1A2. Por lo tanto, si bien no se han realizado estudios clínicos de inducción, no se anticipa un aumento en el metabolismo de sustratos CYP1A2 (por ejemplo, teofilina y cafeína) resultante de la inducción. Aunque la duloxetina es un inhibidor de la isoforma CYP1A2 en estudios in vitro, la farmacocinética de la teofilina, un sustrato de la CYP1A2, no se vio afectada significativamente por la coadministración con duloxetina (60 mg dos veces por día). Por lo tanto, no es de esperar que la duloxetina tenga un efecto clínicamente significativo sobre el metabolismo de sustratos de CYP1A2.
Drogas metabolizadas por CYP2D6: La duloxetina es un inhibidor moderado de la CYP2D6 y aumenta los valores de AUC y Cmáx de las drogas metabolizadas por CYP2D6 (ver PRECAUCIONES). Por lo tanto, la coadministración de Duloxetina con otras drogas que son metabolizadas en gran parte por esta isoenzima y que poseen un índice terapéutico estrecho debe enfocarse con cautela (ver PRECAUCIONES, Interacciones de la droga).
Drogas metabolizadas por CYP2C9: La duloxetina no inhibe la actividad enzimática in vitro de la CYP2C9. Por lo tanto, si bien no se han realizado estudios clínicos, no se anticipa la inhibición del metabolismo de los sustratos de CYP2C9.
Drogas metabolizadas por CYP3A: Los resultados de los estudios in vitro demuestran que la duloxetina no inhibe ni induce la actividad de la CYP3A. Por lo tanto, si bien no se han realizado estudios clínicos, no se anticipa un aumento o una disminución del metabolismo de los sustratos de CYP3A (por ejemplo, anticonceptivos orales y otros agentes esteróideos) resultantes de la inducción o inhibición.
Drogas con alta afinidad por la proteína plasmática: Debido a que la duloxetina tiene una alta afinidad por la proteína plasmática, la administración de Duloxetina a pacientes que estén tomando otra droga con alta afinidad por las proteínas puede causar mayores concentraciones libres de la otra droga y potencialmente causar eventos adversos.
Alcohol: Cuando Duloxetina y etanol se administraron con una diferencia de varias horas de forma tal que coincidieran las concentraciones máximas de cada uno, Duloxetina no aumentó la deficiencia de las habilidades mentales y motrices causadas por el alcohol.
En la base de datos de los ensayos clínicos con Duloxetina, tres pacientes tratados con Duloxetina tuvieron lesión hepática manifestada por el aumento de los valores de ALT y de bilirrubina total, con evidencia de obstrucción. El uso sustancial y concomitante de etanol estuvo presente en cada uno de estos casos y esto puede haber contribuido con las anormalidades observadas (ver PRECAUCIONES, Hepatotoxicidad).
Drogas que actúan sobre el sistema nervioso central: Dados los efectos primarios de Duloxetina sobre el sistema nervioso central, debe usarse con precaución cuando se toma en combinación con drogas que actúan sobre el sistema nervioso central o cuando es sustituido por éstas, incluso drogas que tienen un mecanismo de acción similar.
Interacción potencial con drogas que afectan la acidez gástrica: Duloxetina tiene un
recubrimiento entérico que resiste la disolución hasta llegar a un segmento del tracto
gastrointestinal donde el pH es superior a 5.5. En condiciones extremadamente ácidas, Duloxetina, sin la protección del recubrimiento entérico, puede sufrir hidrólisis y formar naftol. Se aconseja precaución en el uso de Duloxetina en pacientes con condiciones que puedan demorar el vaciado gástrico (por ejemplo, en algunos diabéticos). Las drogas que aumentan el pH gastrointestinal pueden causar una liberación temprana de la duloxetina. Sin embargo, la coadministración de Duloxetina con antiácidos que contienen aluminio y magnesio (51 mEq) o Duloxetina con famotidina no tuvo ningún efecto significativo en el grado o alcance de absorción de duloxetina después de la administración de una dosis oral de 40 mg. Se desconoce si la administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones afecta la absorción de duloxetina.

 
Sobredosis:
Se dispone de poca experiencia clínica sobre sobredosis de Duloxetina en seres humanos. En los ensayos clínicos previos al lanzamiento del producto al mercado en octubre de 2003 no se informaron casos de sobredosis aguda fatal con Duloxetina. Se reportaron cuatro ingestiones no fatales de Duloxetina (300 a 1400 mg), solo o en combinación con otras drogas.
Manejo de sobredosis:
No existe un antídoto específico de Duloxetina. En caso da sobredosis aguda, el tratamiento debe consistir en las medidas generales empleadas en el manejo de sobredosis con cualquier droga.
Se deben proveer una vía respiratoria, oxigenación y ventilación apropiadas, y controlar los signos vitales y el ritmo cardíaco. No se recomienda inducir emesis. Si es necesario, se puede indicar lavado gástrico con una sonda orogástrica de orificio grande con protección respiratoria apropiada, poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos.
El carbón activado puede ser útil para limitar la absorción de la duloxetina en el tracto
gastrointestinal. Se ha demostrado que la administración de carbón activado disminuye los valores de AUC y Cmáx en un promedio de un tercio, aunque algunos sujetos tuvieron un efecto limitado. Debido al gran volumen de distribución de esta droga, no es probable que la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la exanguinotransfusión sean beneficiosas.
En el manejo de la sobredosis, se debe considerar la posibilidad de uso de drogas múltiples. Una precaución específica incluye a los pacientes que están tomando o han tomado recientemente Duloxetina y que podrían haber ingerido cantidades excesivas de un antidepresivo tricíclico (TCA). En este caso, la menor eliminación de los tricíclicos originales y/o sus metabolitos activos puede aumentar la posibilidad de secuelas clínicamente importantes e incrementar el tiempo necesario para realizar una observación médica detallada (ver PRECAUCIONES e INTERACCIONES). El médico debe considerar la comunicación con un centro de control de intoxicaciones para obtener información adicional sobre el tratamiento de cualquier sobredosis.



 

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