Indicaciones:
El tratamiento con clozapina está indicado sólo en pacientes
esquizofrénicos resistentes a otros tratamientos, es decir pacientes
que no responden a los neurolépticos o que no los toleran.
Clínicamente la clozapina produce una notable y rápida sedación con
fuerte acción antipsicótica.
Cabe destacar que esta última acción se ha observado en pacientes
esquizofrénicos resistente al tratamiento con otros fármacos. En
dichos casos clozapina ha resultado ser eficaz para aliviar los
síntomas esquizofrénicos tanto positivos como negativos.
En un tercio de los pacientes se apreció una mejoría clínicamente
significativa en las primeras 6 semanas de tratamiento, cifra que
aumentó hasta el 60% en los pacientes que continuaron el tratamiento
durante 12 meses. La clozapina es único en el sentido de que no
produce prácticamente ninguna reacción extrapiramidal importante, como
la distonía aguda. Los efectos pseudoparkinsonianos y la acatisia son
raros.
Posología y Formas de Administración:
La dosis
debe ser ajustada individualmente. Debiéndose administrar a cada
paciente la dosis mínima efectiva. El ajuste de la dosis está indicada
en pacientes que reciben fármacos que interactúan con clozapina como
son la benzodiacepinas o inhibidores de la recapturación de serotonina.
Se recomiendan las siguientes dosis para la administración oral.
Tratamiento inicial:
Es
conveniente iniciar la administración de 12.5 mg (medio comprimido de
25 mg) una o dos veces al día, seguido de uno o dos comprimidos de 25
mg el segundo día. Si se tolera bien, puede aumentarse lentamente la
dosis diaria incrementado de 25 ó 50 mg hasta alcanzar una dosis de
300 mg/ día en un plazo de dos o tres semanas. A partir de entonces,
si fuera necesario, se podría aumentar más la dosis diaria mediante
aumentos de 50 ó 100 mg dos veces a la semana o, mejor aún a
intervalos semanales.
Uso en
ancianos: Es recomendable iniciar el tratamiento particularmente con
dosis bajas (2.5 mg como dosis única al primer día de tratamiento) e
ir aumentando la dosis gradualmente a razón de 25 mg/ día.
Intervalo terapéutico de dosis:
En la
mayoría de los pacientes se pude esperar una eficacia antipsicótica
con 300-450 mg/ día repartidos en varias tomas.
Algunos pacientes pueden necesitar dosis hasta 600 mg/día. La dosis
total diaria puede repetirse de forma desigual, siendo la mayor dosis
ingerida la hora de acostarse.
Dosis máxima:
Con el
fin de obtener un beneficio terapéutico completo, algunos pacientes
pueden necesitar dosis más altas, en cuyo caso se permiten aumentos
prudentes) p.ej. sin sobrepasar de los 100 mg por aumento) hasta 900
mg/ día, con dosis superiores a 450 mg/ día debe tenerse presente la
posibilidad de que aumente la incidencia de reacciones adversas (sobre
todo convulsiones).
Dosis de mantenimiento:
Después
de alcanzar el beneficio terapéutico máximo, muchos pacientes pueden
mantenerse eficazmente con dosis inferiores. Por tanto, se recomienda
reajustar cuidadosamente la dosis mediante una disminución progresiva.
El tratamiento debe mantenerse durante 6 meses como mínimo. Si la
dosis diaria no excede de 200 mg, puede ser suficiente una única
administración por la noche.
Final del tratamiento:
Si se
tiene previsto terminar el tratamiento con clozapina, se recomienda
reducir gradualmente la dosis durante un período de una o dos semanas.
Si fuese necesaria una interrupción brusca (p.ej. debido a
leucopenia), deberá observase cuidadosamente al paciente ante la
posibilidad de recurrencia de los síntomas psicóticos.
Reanudación del tratamiento:
Cuando
han transcurrido más de 2 días desde la última toma de clozapina, el
tratamiento debe reiniciarse con 12.5 mg (medio comprimido de 25 mg),
una o dos veces durante el primer día. Si esta dosis se tolera bien,
puede reajustarse la dosis hasta el nivel terapéutico de forma rápida
que en el tratamiento inicial. No obstante, en todo paciente que
presentó un paro cardiaco o respirarorio con el tratamiento inicial
(véanse "otras medidas de precaucion") y pudo posteriormente alcanzar
dosis terapéutica, el reajuste de la dosis debe realizarse con extremo
cuidado.
Cambio de un neuroléptico convencional o clásico a clozapina:
En
general se recomienda no asociar clozapina con los neurolépticos
clásico. Cuando deba iniciarse el tratamiento con clozapina en un
pacientes que está recibiendo tratamiento neuroléptico oral, se
recomienda suspender primero éste mediante disminución progresiva de
la dosis durante un período de aproximadamente una semana. Una vez
transcurridas 24 h desde que el neuroléptico se retiró por completo,
puede iniciarse el tratamiento con clozapina en la forma descrita
anteriormente.
Efectos colaterales y
secundarios:
Hematológicos:
El desarrollo de la granulocitopenia y agranulocitosis es un riesgo
inherente al tratamiento con clozapina. Aún cuando suele ser
reversible al interrumpir el fármaco, la agranulocitosis pude resultar
en sepsis y ésta puede ser mortal. En la mayoría de los casos
(aproximadamente el 85%) se presenta durante las primeras 18 semanas
de tratamiento. Debido a la necesidad de interrumpir inmediatamente la
administración del fármaco para evitar el desarrollo de
agranulocitosis potencialmente mortal, es absolutamente imprescindible
una vigilancia del recuento leucocitario.
Puede presentarse una lecuocitosis y/o esosinofilia inexplicadas,
particularmente durante las primeras semanas de tratamiento. Muy
raramente clozapina puede causar trombocitopenia.
Sistema nervioso central:
Fatiga, somnolencia y sedación son los efectos secundarios observados
con mayor frecuencia y también suelen presentarse mareo o cefalea.
La clozapina puede producir alteraciones en el EEG, incluyendo la
aparición de complejos punta-onda. Desciende el umbral de convulsión
de forma dependiente de la dosis y puede inducir contractura
mioclonica o crisis generalizadas. En este caso, debe disminuirse la
dosis y si es necesario iniciar el tratamiento anticonvulsivante.
Conviene evitar la carbamazepina debido a la posibilidad de
mielosupresión, y con los demás fármacos antiepilépticos debe tenerse
en cuenta la posibilidad de una interacción farmacocinética.
En raros casos clozapina puede causar confusión, inquietud, agitación
y delirio. Pueden presentarse los síntomas extrapiramidales, pero son
más leves y menos frecuentes que los observados con los neurolépticos
clásicos.
Se han registrado rigidez, temblor y actasia, pero la distonía aguda
no es un efecto secundario del tratamiento con clozapina. No se ha
descrito ningún caso de disquinesia tardía directamente atribuible al
tratamiento con clozapina por sí solo.
Se han descrito algunos casos aislados de síndrome neuroléptico
maligno en pacientes tratados con clozapina, ya sea solo o en
asociación con litio y otros fármacos psicoactivos.
Sistema nervioso autónomo:
Se han descrito sequedad de boca, visión borrosa y trastornos de la
regulación del sudor y de la temperatura. La sialorrea es un efecto
secundario farmacológicamente inesperado, pero relativamente
frecuente.
Sistema cardiovascular y aparato respiratorio:
Pueden presentarse taquicardia e hipotensión postural con o sin
síncope, particularmente durante las primeras semanas de tratamiento.
Con menor frecuencia, pude aparecer también hipotensión.
En casos aislados se ha descrito un choque grave (véase "otras medidas
de precaución" e "interacciones"). Pueden aparecer alteraciones ECG y
se han descrito casos aislados de arritmias, pericarditis y
miocarditis (con o sin eosinofilia), algunos de los cuales han sido
fatales. En consecuencia los pacientes tratados con clozapina en
quienes se desarrollen alteraciones cardiacas específicas, el
diagnostico de miocarditis debe ser considerado y si esto se confirma,
debe continuarse clozapina.
Aparato respiratorio:
En casos aislados con sin colapso circulatorio, la depresión
respiratoria y el paro cardiaco se han presentado.
Raramente la broncoaspiración de alimentos ha ocurrido en paciente que
presentan disfagia o como consecuencia de sobredosis.
Aparato gastrointestnal:
Puede presentarse una elevación transitoria de las enzimas hepáticas,
hepatitis o ictericia colestásica. Muy raramente se pueden presentar
hepatitis fulminante por necrosis. Si se presenta ictericia el
tratamiento con clozapina debe descontinuarse.
Como un evento raro, el tratamiento con clozapina puede asociarse con
disfagia, una posible causa de broncoaspiración.
Aparato genituirinario:
Se han descrito tanto incontinencia como retención urinaria y en casos
aislados priapismo.
Diversos:
Pueden presentarse hipertermia de bajo grado, sobre todo durante las
primera semanas del tratamiento. Se han descrito casos aislados de
reacciones cutáneas.
En raras ocasiones se ha reportado hiperglicemia en pacientes en
tratamiento con clozapina. Raramente se ha reportado incrementos en
los valores de CPK.
En algunos pacientes con tratamiento prolongado se ha observado un
notable aumento de peso.
Es bien sabido que entre los pacientes psiquiátricos, reciban o no
medicación antipsicótica convencional, se producen muertes súbitas
inexplicables. Se han descrito casos aislados de este tipo de
pacientes tratados con clozapina.
Farmacocinética:
La absorción digestiva
luego de su administración por vía oral es rápida y completa (90%-95%)
y no se modifica con la ingestión de alimentos. Su biodisponibilidad
es del 50% -60% debido al primer paso hepático, tras el cual libera
dos metabolitos principales de los cuales la desmetilclozapina es el
terapéuticamente activo. El pico sérico plasmático se alcanza a las 2
horas (0,4 a 4,2 horas) en un régimen posológico de dos tomas diarias;
tiene una elevada ligadura a las proteínas plasmáticas (90%) y su
excreción es bifásica, con una vida media promedio de 12 horas. Sólo
una mínima proporción del fármaco excretado está inalterada, ya que el
50% de la dosis administrada se elimina metabolizada por la orina y un
30% por las heces.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad conocida a la clozapina o cualquiera de los componentes
de la fórmula.
Antecedentes de idiosincrasia, de granulocitopenia o agranulocitosis.
Alteraciones funcionales de la médula ósea. Epilepsia no controlada.
Psicosis
alcohólica u otras psicosis tóxicas, intoxicaciones medicamentosas y
estados comatosos.
Estado de choque y/o depresión del SNC de cualquier etiología.
Alteraciones de la función renal o cardiaca.
La
enfermedad hepática activa se encuentra asociada a vómito anorexia o
enfermedad hepática progresiva, insuficiencia hepática.
Advertencias:
La
clozapina
puede provocar agranulocitosis. Su uso debe ser limitado a los
pacientes esquizofrénicos que:
No
respondan al tratamiento con neurolépticos clásicos o que no los
toleren.
Tengan
recuentos leucocitarios inicialmente normales ( > 3.500 leucocitos por
mm3,, con diferencial normal).
Pacientes en quienes se puedan realizar recuentos leucocitarios
periódicos (semanales durante las primeras 18 semanas y luego
mensualmente como mínimo mientras continúe el tratamiento).
Los
médicos prescriptores deberán cumplir plenamente con las medidas de
seguridad requeridas.
En cada consulta al paciente que reciba
clozapina se le debe recordar
que se ponga en contacto inmediatamente con el médico tratante si
comienza a desarrollarse cualquier tipo de infección. Se deberá
prestar particular atención a los síntomas gripales, como fiebre, o
dolor de garganta y de cualquier otro signo y/o síntoma de infección
que pueda ser indicativo de neutropenia.
Precauciones:
Uso durante el embarazo y
lactancia:
Debido a la asociación de
clozapina
con agranulocitosis, las siguientes medidas precautorias son obligatorias.
No debe utilizarse concomitantemente
clozapina
con fármacos que se sabe tienen un efecto sustancial en deprimir la
función de la médula ósea.
Además el uso concomitante con antipiscóticos de liberación prolongada
deberá evitarse debido a la imposibilidad en remover estos medicamentos
del organismo rápidamente en situaciones en que se requieran, los cuales
pueden ser potencialmente mielosupresores por ejemplo granulocitopenia.
Pacientes con Historia Primaria de Alteraciones de médula ósea deberán ser
tratados sólo si el beneficio sobrepasa el riesgo. Deberá revisarse
cuidadosamente por el hematólogo antes de iniciar el tratamiento con
clozapina.
Pacientes en los cuales la cuenta leucocitaria es baja por neutropenia
étnica benigna deben ser considerados especialmente y ser valorados
previamente por un hematólogo antes de iniciar el tratamiento con
clozapina.
Cuenta leucocitaria y Monitoreo de Neutrófilos Absolutos: Antes de iniciar
el tratamiento con clozapina
deberá realizarse la cuenta de células leucocitarias y cuenta diferencial
durante los 10 días previos a iniciar el tratamiento con
clozapina
para asegurarse que solo pacientes con cuenta leucocitaria y cuenta
absoluta de neutrófilos normal (CL mayor o igual a 3500/mm3y CAN mayor o
igual a 2005/mm3) recibirán este medicamento. Después de iniciar el
tratamiento con clozapina
la CL y si es posible la CAN deberán ser monitoreadas semanalmente durante
las primeras 18 semanas y después al menos mensualmente a lo largo de todo
el tratamiento y un mes después de la descontinuación de
clozapina.
En cada consulta médica, se recordará al paciente contactar con su médico
tratante si se presentará alguna clase de infección, fiebre, dolor de
garganta o cualquier otro síntoma de resfriado. Se deberá realizar
inmediatamente CL si se presentara cualquier síntoma o signo o si
ocurriese alguna infección.
En el caso de CL baja/CAN: Durante las primeras 18 semanas de tratamiento
con clozapina,
si la CL está entre 3500/mm3 y 3000 mm3 y/o si la CAN esta entre 2005mm3 y
1500/mm3; se deberán realizar evaluaciones hematológicas 2 veces por
semana. Después de las 18 semanas de tratamiento con
clozapina,
se deberán realizar evaluaciones hematológicas 2 veces por semana si la CL
está entre 3000/mm3
y 2500/mm3 y/o si la CAN está entre 1500/mm3 y 1000/mm3.
Además si durante el tratamiento con
clozapina,
la CL cae de una manera significativa desde la basal, se deberá repetir la
cuenta leuocitaria con diferencial. Si se define como una caída sustancial
a la caída simple de 3000 mm3 o más de la CL o caídas acumuladas de 3000
mm3 o más en 3 semanas.
Inmediatamente se deberá descontinuar el tratamiento con
clozapina
si la CL es menor a 3000/mm3 o la CAN es menor a 1500mm3 durante las
primeras 18 semanas de tratamiento y si la CL es menor a 2500/mm3 o la CAN
es menor de 1000/mm3después de las primeras 18 semanas de tratamiento con
clozapina.
Se deberá realizar CL y cuenta diferencial diaria y los pacientes deberán
ser monitoreados cuidadosamente si se presentan síntomas de resfriado
algún síntoma sugestivo e infección.
Además de la descontinuación de
clozapina,
se requiere evaluación hematológica hasta la recuperación.
Si se ha retirado clozapina
y se presenta una caída en la CL debajo de 2005/mm3 y/o los granulocitos
caen debajo de 1000/mm3 se requerirá manejo por hematólogo. Si es posible
aislamiento hematológico y administración de GM-CSF (factor estimulante de
granulocitos y macrófagos) deberá ser indicado. Se recomienda que la
terapia con factor estimulante de colonias se deberá descontinuar cuando
la cuenta de neutrófilos hayan regresado a 1000/ mm3.
En aquellos pacientes en quienes se haya descontinuado
clozapina
como resultado de diferencias en la CL, no se deberán reexponer a
clozapina.
Se recomienda la confirmación de valores hematológicos realizando 2
cuentas sanguíneas en 2 días consecutivos, sin embargo,
clozapina
deberá descontinuarse después de la primer cuenta sanguínea.
Interrupción de la terapia por razones no hematológicas. En pacientes que
tomaron clozapina
por más de 18 semanas y que interrumpieron su tratamiento por más de 3
días y menos de 4 semanas, se deberá monitorear la CL, y es posible la CAN
semanalmente por 6 semanas más. Si no hay anormalidades hematológicas el
monitoreo deberá ser a intervalos no mayores de 4 semanas o más si se
requerirá monitoreo hematológico durante las siguientes 18 semanas de
tratamiento.
Otras precauciones:
En pacientes en los que se presenta eosinofilia (ver efectos adversos
hematológicos) se recomienda descontinuar el tratamiento con
clozapina
si la cuenta de eosinófilos se encuentra por debajo de 1000/mm3.
En caso de presentarse trombocitopenia (ver efectos adversos
hematológicos) se recomienda descontinuar el tratamiento con
clozapina
si la cuenta plaquetaria cae por debajo de 50 000/mm3.
Durante el tratamiento con clozapina
puede aparecer hipotensión ortostática, con o sin síncope. Raramente (en
alrededor de un caso por cada 3 000 pacientes) tratados con
clozapina
puede presentarse un estado de choque, en ocasiones acompañado de paro
cardiaco o respiratorio. Estas reacciones son más probables durante la
fase de ajuste inicial, en asociación con aumentos rápidos de la dosis, en
algunos casos aislados han aparecido incluso después de la primera dosis.
Los pacientes que inicial el tratamiento con
clozapina
requieren una estrecha supervisión médica.
Debido a la capacidad de clozapina
para causar sedación y reducir el umbral de convulsión, deberán evitarse
actividades tales como conducir vehículos o manejar maquinaria,
particularmente durante las primeras semanas de tratamiento.
En los pacientes con antecedentes de convulsiones, o con trastornos
cardiovasculares, renales o hepáticos (nota: los trastornos hepáticos,
renales o cardiovasculares grave son una contraindicación), el primer día
debe administrarse una dosis inicial única de 12.5 mg, aumentando
posteriormente la dosis en forma lenta y mediante pequeños aumentos.
Los pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes estables, pueden
ser tratados con clozapina
pero requieren de monitoreo regular de las pruebas de funcionamiento
hepático. En los pacientes que presentan durante el tratamiento con
clozapina
síntomas de una posible alteración hepática como son: náuseas, vómito y/o
anorexia, se deben realizar inmediatamente pruebas de funcionamiento
hepático. Si la elevación de los valores es clínicamente relevante o si se
presenta ictericia, el tratamiento con
clozapina
debe descontinuarse. El medicamento puede administrarse nuevamente, sólo
cuando las pruebas de funcionamiento hepático han regresado a sus valores
normales. En estos casos, las pruebas de funcionamiento hepático deben ser
monitoreadas estrechamente después de la administración del fármaco.
Dado que clozapina
posee actividad antiadrenérgica, debe vigilarse cuidadosamente a los
pacientes con hipertrofía prostática y/o glaucoma de ángulo cerrado.
Durante el tratamiento con clozapina
los pacientes pueden presentar elevaciones transitorias de la temperatura
por arriba de 38°C, siendo esto más frecuente en el transcurso de las tres
primeras semanas de tratamiento. Esta fiebre es por lo general de bajo
grado. En ocasiones puede asociarse con un aumento o descenso en la cifra
de leucocitos. Los pacientes con fiebre deben ser valorados detalladamente
para descartar la posibilidad de una infección subyacente o la aparición
de agranulocitosis.
En presencia de fiebre elevada, deberá plantearse la posibilidad de un
síndrome neuroléptico maligno.
Uso en niños:
Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis especialmente baja (una
dosis única de 12.5 mg el primer día de tratamiento) y restringir los
incrementos posteriores de la dosis de 25 mg /día.
Precauciones y relación con efecto de carcinogénesis, mutagénesis y sobre
la fertilidad:
No se han reportado a la fecha.
Interacciones:
La
clozapina
no debe utilizarse simultáneamente con fármacos potencialmente
mielosupresores, (véanse también "Medidas especiales de precaución").
La clozapina
puede potenciar los efectos centrales del acohol, de inhibidores de la MAO
y de los depresores del SNC, como los narcóticos, los antihistamínicos y
benzodiazepinas.
Se aconseja especial precaución cuando se inicia el tratamiento con
clozapina
en pacientes que reciben o han recibido recientemente una benzodiacepina o
cualquier fármaco psicotrópico, ya que estos pacientes pueden tener un
mayor riesgo de choque, que en algunos casos puede llevar al paro cardiaco
o respiratorio.
Debido a la posibilidad de efectos aditivos, es fundamental la precaución
a la hora de administrar de forma concomitante medicamentos con efectos
anticolinérgicos, hipotensores o depresores de la respiración.
Dado que la clozapina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas,
la administración de
clozapina
a un paciente que esté tomando otro fármaco que se une fuertemente a las
proteínas ( p.ej. warfarina) puede producir un aumento en la
concentraciones plasmáticas de éste, aumentando así el riesgo de
reacciones adversas.
También a la inversa, pueden aparecer reacciones adversas por
desplazamiento de la clozapina al administrar otros fármacos que se unen
más fuertemente a las proteínas plasmáticas.
Debido a que la clozapina se une al citocromo P450 2D6 y parte del
metabolismo es mediado a través de esta iso-enzima, la administración
concomitante de drogas que poseen afinidad la misma enzima, la
administración concomitante de drogas que poseen afinidad a la misma
enzima, puede resultar en reducción o en incremento de los niveles
plasmáticos de clozapina y/o del medicamento co-administrado.
La administración de cimetidina o eritromicina concomitantemente con altas
dosis de clozapina
se asoció un incremento en los niveles plasmáticos y la aparición de
efectos adversos.
- Se han reportado niveles plasmáticos elevados de clozapina en pacientes
que reciben el fármaco en combinación con fluvoxamina o inhibidores
selectivos de la recaptura de serotonina como paroxetina, setralina o
fluoxetina.
- La descontinuación de la administración concomitante de carbamazepina
resultó en un incremento de los niveles plasmáticos de clozapina.
- El uso concomitante de difenilhidatoína se ha encontrado que produce
reducción en los niveles plasmáticos de clozapina, reduciendo la eficacia
de una dosis previamente útil de Leponex®.
- Con otras drogas que se unen al citocromo P450 2D6, tales como los
antidepresivos, las fenotiacinas y los antiarrímicos del tipo Ic, no se
han observado interacciones relevantes. Sin embargo es posible que los
niveles plasmáticos de dichos medicamentos se eleven por la clozapina, por
lo que sería apropiado usarlos a menores dosis que las prescritas
habitualmente.
- Por otro lado, la administración concomitante de fluvoxamina se ha
reportado que causa un incremento de 10 veces los niveles plasmáticos de
clozapina.
- La administración concomitante de litio u otros fármacos psicoactivos
pueden aumentar el riesgo de aparición de un síndrome neuroléptico
maligno.
- Debido a su acción nor-adrenolítica, Leponex® puede reducir el efecto
hipotensor de la nor-adrenalina o de otros agentes predominantemente alfa-adrenérgicos
y revertir el efecto presor de la adrenalina.
Sobredosis:
Existe información de casos de sobredosis
agudas intencionales o accidentales de
clozapina,
de los cuales se reporta una mortalidad del 12%. La mayoría de los decesos
fueron asociados con insuficiencia cardiaca o neumonía por
broncoaspiración, lo que ocurrió con dosis superiores a 2 000 mg. Existen
reportes de pacientes que se recuperaron de sobredosis mayores a 10 000 mg.
Sin embargo en unos pocos individuos adultos, previamente expuestos a
clozapina,
la ingestión de dosis tan bajas como 400 mg han provocado estado comatosos
amenazantes para la vida y en un caso fatal. En los pacientes niños y
jóvenes, dosis de 50 y 100 mg resultaron en sedación severa o coma, sin
que estos fueran fatales.
Signos y síntomas: Somnolencia, letargia, coma, arreflexia, confusión,
alucinaciones, agitación, delirio, síntomas extrapiramidales,
hiperreflexia, convulsiones, sialorrea, midriasis, visión borrosa,
termolabilidad, hipotensión, colapso, taquicardia, arritmias cardiacas,
neumonía por aspiración, disnea y depresión o insuficiencia respiratoria.
Tratamiento:
Lavado gástrico y/o administración de carbón activado en un plazo de 6 h
después de la ingesta del fármaco. La hemodiálisis y la diálisis
peritoneal no son muy eficaces. Tratamiento sintomático con monitorización
de las funciones cardiacas, la respiratoria y del equilibrio electrolítico
y ácido básico. Debe evitarse el uso de adrenalina en el tratamiento de la
hipotensión por la posibilidad de un efecto "reversión de la adrenalina".
Es necesaria una supervisión médica estrecha durante 5 días como mínimo
por la posibilidad de reacciones adversas tardías.
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