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HT, dopaminérgico y colinérgico
consistente con el perfil de unión al receptor. La olanzapina demostró
in vitro una mayor afinidad para el receptor serotoninérgico
5-HT2 que para los receptores dopaminérgicos
D2 así como también mayor actividad
serotoninérgica 5HT2 que D2
in vivo. Los estudios electrofisiológicos demostraron que
la olanzapina redujo selectivamente la descarga de las neuronas dopaminérgicas
mesolímbicas (A10), teniendo al mismo tiempo escaso efecto sobre
las vías del cuerpo estriado (A9) involucradas en la función
motora. La olanzapina redujo la respuesta evasiva condicionada, una prueba
indicadora de actividad antipsicótica, en dosis inferiores a las
que producen catalepsia, un efecto indicador de efectos colaterales motores.
A diferencia de algunos otros antipsicóticos, la olanzapina aumenta
la respuesta en una prueba “ansiolítica”. En dos de dos
estudios controlados por placebo y en dos de tres estudios controlados
con un comparador activo donde participaron más de 2900 pacientes
esquizofrénicos que presentaban tanto síntomas positivos
como negativos, la olanzapina estuvo asociada con mejorías significativas
mayores desde el punto de vista estadístico tanto en los síntomas
negativos como en los positivos.
Indicaciones:
Esquizofrenia
La olanzapina está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia.
La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica
durante el tratamiento continuo en pacientes que han demostrado respuesta
al tratamiento inicial. El tratamiento durante períodos prolongados
debe ser reevaluado periódicamente para cada paciente en particular.
Manía bipolar
La olanzapina está indicada en el tratamiento de los episodios
maníacos agudos o mixtos en el trastorno bipolar I, con o sin síntomas
psicóticos. El tratamiento durante períodos prolongados debe ser
reevaluado periódicamente para cada paciente en particular.
Posología y Formas de Administración:
Esquizofrenia y trastornos relacionados. La dosis inicial recomendada
para olanzapina es de 10 mg/día, administrada como una sola dosis
diaria independientemente de las comidas. La posología diaria puede
ser ajustada posteriormente de acuerdo con el estado clínico individual
dentro de un rango de 5 mg a 20 mg por día. Se recomienda que el
aumento de la dosis por encima de la dosis diaria habitual de 10 mg/día
sea efectuado sólo después de una adecuada evaluación
clínica.
Manía aguda asociada con trastorno bipolar. La dosis inicial
recomendada para olanzapina es de 10 a 15 mg/día, administrada
como una sola dosis diaria independientemente de las comidas. La posología
diaria puede ser ajustada posteriormente de acuerdo con el estado clínico
individual dentro de un rango de 5 mg a 20 mg por día. Se recomienda
que el aumento de la dosis por encima de la dosis diaria habitual de 15
mg/día sea efectuado sólo después de una adecuada
evaluación clínica y debería ocurrir a intervalos
no menores de 24 horas.
Consideraciones generales de dosificación en poblaciones especiales.
Puede considerarse una dosis inicial menor de 5 mg/día en pacientes
geriátricos cuando los factores clínicos lo justifiquen.
También puede considerarse una dosis inicial menor de 5 mg/día
en pacientes con insufiencia renal grave o insuficiencia hepática
moderada. Puede considerarse una dosis inicial más baja en pacientes
que presentan una combinación de factores (sexo femenino, paciente
geriátrico, no fumador) que podría retardar el metabolismo
de la olanzapina. La olanzapina no ha sido estudiada en pacientes menores
de 18 años de edad.
Efectos colaterales y
secundarios:
Frecuentes:
Los efectos adversos frecuentes asociados al uso de olanzapina en
los ensayos clínicos fueron la somnolencia y el aumento de peso.
Los niveles plasmáticos de prolactina fueron elevados en el 34%
de los pacientes tratados con olanzapina, pero estas elevaciones fueron
moderadas y transitorias (el punto final promedio no estuvo por encima
del límite superior normal y no fue estadísticamente significativa
la diferencia con el placebo) y las manifestaciones clínicas asociadas
(ej. ginecomastia, galactorrea y agrandamiento de las mamas) fueron ocasionales.
En la mayoría de los pacientes, estos niveles se normalizaron sin
interrumpir el tratamiento.
Ocacionales (<10% y 
1%): Los efectos no deseados ocasionales asociados con el uso de olanzapina
en los trabajos clínicos fueron mareos, acatisia, aumento del apetito,
edema periférico, hipotensión ortostática, constipación
y sequedad bucal. Ocasionalmente se observó eosinofilia asintomática.
Excepcionalmente se observaron aumentos asintomáticos transitorios
de las transaminasas hepáticas ALT y AST. Ocasionalmente se ha
observado en los ensayos clínicos niveles de glucemia
200 mg/dl en cualquier momento del día (indicador de diabetes potencial)
y glucemias
160 mg/dl pero < 200 mg/dl en cualquier momento del día (indicador
de hiperglucemia potencial) en pacientes con niveles de glucemia basal
 140 mg/dl.
Efectos adversos en poblaciones especiales: Un efecto adverso adicional
muy frecuente (
10%) asociado con el uso de olanzapina en pacientes con demencia del tipo
Alzheimer fueron los trastornos de la marcha.
Farmacocinética:
La olanzapina es bien absorbida luego de la administración oral
y alcanza concentraciones máximas en plasma entre las 5 y 8 horas.
La absorción no es afectada por las comidas.
En los estudios sobre dosificación en los que se administraron
dosis entre 1 y 20 mg, las concentraciones plasmáticas de olanzapina
fueron lineales y proporcionales a la dosis.
La olanzapina es metabolizada en el hígado mediante reacciones
de conjugación y de oxidación. El principal metabolito circulante
es el 10-N-glucurónico, el cual no atraviesa la barrera hematoencefálica.
Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la formación
de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil, ambos con actividad farmacológica
in vivo significativamente inferior a la de la olanzapina. La actividad
farmacológica predominante proviene de la droga madre. Luego de
la administración oral de olanzapina a sujetos sanos, la vida media
de eliminación promedio fue de 33 horas (21 a 54 horas para los
percentiles 5 a 95) y la depuración plasmática promedio
fue de 26 L/hora para los percentiles 5 a 95. La farmacocinética
de la olanzapina varía de acuerdo al sexo, edad y el hábito de fumar.
Aunque el hábito de fumar, el sexo y en menor grado la edad pueden
afectar la vida media de la olanzapina, la magnitud del impacto de estos
factores es pequeña en comparación con la variabilidad general
entre individuos.
No se observaron diferencias significativas en la vida media de eliminación
o en el clearance plasmático de la olanzapina en pacientes con
insuficiencia renal severa, comparados con pacientes con función
renal normal. Aproximadamente el 57 % de la olanzapina radiomarcada es
excretada en orina, principalmente como metabolitos.
Los sujetos con difunción hepática moderada y fumadores
tienen un clearance reducido comparados con sujetos no fumadores y con
función hepática normal.
La unión a proteínas plasmáticas de la olanzapina
fue de alrededor del 93% en el rango de concentraciones de aproximadamente
7 a casi 1000 ng/ml. La olanzapina se une principalmente a la albúmina
y a la glucoproteína ácida a1.
No hubo diferencias farmacocinéticas en un estudio con pacientes
caucásicos, japoneses y chinos. El estado de la isoforma CYP2D6
no afecta el metabolismo de la olanzapina.
Contraindicaciones:
La olanzapina esta contraindicada en pacientes con hipersensibilidad
conocida a alguno de los componentes del producto.
Advertencias:
Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM): El SNM es una
afección potencialmente fatal asociada con el uso de antipsicóticos,
incluyendo la olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM
son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental
y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión
arterial irregular, taquicardia, diaforesis y arritmias cardíacas).
Otros signos pueden ser la elevación de la creatinina fosfoquinasa,
mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un
paciente desarrolla signos y síntomas que indican SNM o presenta
temperatura elevada inexplicable sin otros síntomas clínicos
de SNM, debe interrumpirse el uso de todas las drogas antipsicóticas,
incluida la olanzapina.
Disquinesias tardías: En estudios comparativos con haloperidol
de más de 6 semanas, la olanzapina estuvo asociada con una incidencia
estadísticamente bastante menor de disquinesias emergentes del
tratamiento. No obstante, el riesgo de disquinesias tardías aumenta
con la exposición prolongada a la medicación antipsicótica,
y por lo tanto, deberá considerarse una reducción en la
dosis o la discontinuación del fármaco si en un paciente
aparecen signos o síntomas de disquinesias tardías. Estos
síntomas pueden empeorarse en forma temporaria o incluso surgir
luego de discontinuar el tratamiento.
Precauciones:
Índices de función hepática: Ocasionalmente se han
observado aumentos transitorios asintomáticos de las transaminasas
hepáticas, ALT y AST, especialmente al comienzo del tratamiento.
Muy raramente se han recibido reportes de hepatitis. Se deberá
tener cuidado en pacientes con ALT y/o AST elevadas, en pacientes con
signos y síntomas de disfunción hepática, en pacientes
con enfermedades preexistentes asociadas con reserva funcional hepática
limitada y en pacientes que reciben fármacos potencialmente hepatotóxicos.
En el caso de ALT y/o AST elevadas durante el tratamiento, deberá
organizarse un seguimiento y considerarse una reducción en la dosis.
Convulsiones: La olanzapina deberá utilizarse con precaución
en pacientes con antecedentes de convulsiones o que están sujetos
a factores que pueden disminuir el umbral convulsivo. Raramente se ha
informado la aparición de convulsiones en pacientes tratados con
olanzapina.
Indices hematológicos: Al igual que con otros antipsicóticos,
se deberá tener precaución en pacientes con recuentos bajos
de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier causa; en pacientes
con antecedentes de depresión/toxicidad de la médula ósea
inducida por fármacos; en pacientes con depresión de la
médula ósea causada por enfermedad concomitante, terapia
de radiación o quimioterapia y en pacientes con trastornos de hipereosinofilia
o con enfermedades mieloproliferativas. En ensayos clínicos, un
número significativo de pacientes con neutropenia o historia de
agranulocitosis relacionada con clozapina, recibieron olanzapina sin recurrencias.
Hipotensión ortostática: La olanzapina puede inducir
hipotensión ortostática asociada con mareos, taquicardia
y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el período
inicial de titulación de la dosis lo que probablemente refleja
sus propiedades antagonistas alfa1-adrenérgicas. La olanzapina
deberá ser utilizada con especial cuidado en pacientes con enfermedad
cardiovascular conocida (antecedentes de infarto o isquemia de miocardio,
insuficiencia cardíaca o anormalidades de la conducción),
enfermedad cerebrovascular y condiciones que predispondrían a los
pacientes a hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento
con medicamentos antihipertensivos).
Hiperprolactinemia: Al igual que con otros fármacos antagonistas
de los receptores dopaminérgicos D2
la olanzapina aumenta los niveles de prolactina. Este aumento es leve
a moderado durante la administración crónica.
Disfagia: El uso de agentes antipsicóticos ha estado asociado
a dismotilidad esofágica y a aspiración. La olanzapina y
otros agentes antipsicóticos deberán ser utilizados con
cuidado en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.
Regulación de la temperatura corporal: Los agentes antipsicóticos
alteran la regulación de la temperatura corporal. Debido a esto,
es necesario aumentar las precauciones que puedan contribuir a un aumento
de la temperatura corporal, como por ejemplo deshidratación, calor
extremo, ejercicio extenuante o tratamiento concomitante con fármacos
anticolinérgicos.
Suicidio: La posibilidad de tentativas de suicidio es inherente
a la esquizofrenia y al trastorno bipolar. Debido a esto, se debe supervisar
a los pacientes de alto riesgo.
Actividad anticolinérgica: La experiencia durante los trabajos
clínicos reveló una baja incidencia de eventos anticolinérgicos.
No obstante, como la experiencia clínica con olanzapina en pacientes
con enfermedad concomitante es limitada, se recomienda tener precaución
cuando se la prescribe a pacientes con hipertrofia de próstata
o íleo paralítico y afecciones relacionadas.
Lactosa: Los comprimidos de olanzapina contienen lactosa.
Antagonismo dopaminérgico: Debido a que la olanzapina exhibe
antagonismo dopaminérgico in vitro, en teoría y como
otros antipsicóticos, podría antagonizar los efectos de
la levodopa y agonistas dopaminérgicos.
Actividad sobre el SNC en general: Dados los efectos principales
de la olanzapina sobre el SNC, se deberá tener precaución
cuando se la administra combinada con otras drogas de acción central
y con alcohol.
Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría en la condición
clínica del paciente puede llevar de varios días a algunas
semanas. Los pacientes deben ser monitoreados estrechamente durante este
período.
En estudios clínicos, la olanzapina no estuvo asociada con un aumento
persistente en los intervalos QT absolutos. Sólo 8 de los 1685
pacientes tuvieron aumento del intervalo QTc en varias ocasiones. Sin
embargo, al igual que con otros antipsicóticos, se deberá
tener precaución cuando se prescribe olanzapina con fármacos
que aumenta el intervalo QTc, especialmente en ancianos.
Embarazo y lactancia
Embarazo: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados
con olanzapina en mujeres embarazadas. Se deberá recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o intentan
quedar embarazadas mientras reciben olanzapina. No obstante, debido a
la limitada experiencia en humanos, esta droga deberá ser utilizada
durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el
riesgo potencial para el feto.
Lactancia: La olanzapina se excretó en la leche de rata
en tratamiento durante el período de lactancia. Se desconoce si
la olanzapina se excreta en la leche materna. Se deberá recomendar
a las pacientes que no amamanten si reciben tratamiento con olanzapina.
Empleo en pediatría
La olanzapina no ha sido estudiada en pacientes menores de 18 años
de edad.
Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y manejar maquinarias
Debido a que la olanzapina puede causar somnolencia, se debe advertir
a los pacientes acerca del manejo de maquinarias peligrosas, incluidos
los vehículos motorizados.
Carcinogénesis, mutagénesis alteración de la fertilidad
y toxicidad animal
Sobre la base de los resultados de los ensayos realizados en ratones y
en ratas, se llegó a la conclusión de que la olanzapina
no es carcinogénica. Hallazgos significativos en los estudios de
oncogenicidad se limitaron a un aumento en la incidencia de adenocarcinoma
mamario en ratas y ratones hembras. Este es un hallazgo común entre
los roedores tratados con agentes que aumentan la secreción de
prolactina y no tiene significancia directa en humanos. La olanzapina
no fue mutagénica ni clastogénica en toda la serie de pruebas
estándar, las cuales incluyeron pruebas de mutación bacteriana
y pruebas en mamíferos in vitro e in vivo.
La olanzapina no tuvo efectos teratogénicos. La sedación
afectó la función de apareamiento de las ratas macho. Los
ciclos estruales fueron afectados en dosis de 1,1 mg/kg (3 veces la dosis
máxima administrada en humanos) y los parámetros de reproducción
fueron modificados en ratas que recibieron 3 mg/kg (9 veces la dosis máxima
administrada en humanos). En la progenie de ratas tratadas con olanzapina,
se observaron demoras en el desarrollo fetal y disminuciones transitorias
en los niveles de actividad de la progenie.
En los estudios de olanzapina en animales, los principales efectos hematológicos
fueron: citopenias periféricas en perros individuales a los que
se administró altas dosis de olanzapina (24 a 30 veces la dosis
diaria máxima en humanos), reducciones dosis-dependiente de linfocitos
y neutrófilos en ratones, y linfopenia secundaria a un estado nutricional
comprometido en ratas. Unos pocos perros tratados con dosis entre 24 y
30 veces la dosis diaria máxima en humanos desarrollaron neutropenia
o anemia hemolítica reversibles entre 1 y 10 meses de tratamiento.
Los efectos sobre los parámetros hematológicos en cada especie
involucraron células sanguíneas circulantes y no hubo evidencia
de citotoxicidad de médula ósea en ninguna de las especies.
Interacciones:
El metabolismo de la olanzapina puede estar afectado por inhibidores
o inductores de las isoformas del citocromo P450, especialmente la actividad
del CYP1A2. El clearance de la olanzapina aumenta por el hábito
de fumar o por el tratamiento concomitante de carbamazepina. El hábito
de fumar y el tratamiento con carbamazepina inducen la actividad del CYP1A2.
Los inhibidores conocidos y potentes de la actividad del CYP1A2 pueden
disminuir el clearance de olanzapina. La olanzapina no es un inhibidor
potente de la actividad del CYP1A2. La farmacocinética de la teofilina,
la cual es metabolizada por el CYP1A2, no es alterada por la olanzapina.
En estudios clínicos con dosis únicas de olanzapina, no
se observó inhibición del metabolismo de imipramina-desipramina
(CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), warfarina (CYP2C19), teofilina (CYP1A2) o diazepam
(CYP3A4 y CYP2C19). La olanzapina no demostró interacción
cuando se la administró concomitantemente con litio o biperideno.
Las concentraciones plasmáticas en estado estable de olanzapina
no ejercieron efecto sobre la farmacocinética de etanol. Sin embargo,
pueden ocurrir efectos farmacológicos adicionales tales como un
aumento de la sedación cuando se ingiere etanol junto con olanzapina.
Por lo tanto, los pacientes bajo tratamiento con olanzapina no deben consumir
bebidas alcohólicas.
Dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o de cimetidina
no afectaron la biodisponibilidad oral de olanzapina. Sin embargo, la
administración concomitante de carbón activado redujo la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a un 60%. La fluoxetina
(dosis única de 60 mg ó 60 mg diarios durante 8 días)
causa un aumento promedio del 16% en la concentración máxima
de olanzapina y una disminución promedio del 16% en el clearance
de olanzapina. La magnitud del impacto de este factor es pequeña
comparada con la variabilidad general entre individuos y por lo tanto,
no se recomienda una modificación de la dosis.
Estudios in vitro que utilizaron microsomas hepáticos humanos
mostraron que la olanzapina presenta poco potencial de inhibir la glucuronización
del valproato, que es su principal paso metabólico. Asimismo, se
encontró que el valproato tiene poco efecto sobre el metabolismo
de la olanzapina in vitro. Por lo tanto, es poco probable que exista
una interacción clínicamente significativa en la farmacocinética
entre el valproato y la olanzapina.
La absorción de la olanzapina no se ve afectada por los alimentos.
Estudios in vitro que utilizaron microsomas hepáticos humanos
mostraron que la olanzapina presenta poco potencial de inhibir las isoformas
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A del citocromo P450.
Sobredosis:
Signos y síntomas: Los síntomas más comunes
(incidencia >
10%) reportados por sobredosis de olanzapina incluyen taquicardia, agitación/agresividad,
disartria, síntomas extrapiramidales diversos y disminución
del nivel de conciencia que va desde la sedación al coma.
Otras secuelas médicamente significativas de la sobredosis de olanzapina
incluyen delirio, convulsiones, posible SNM, depresión respiratoria,
aspiración, hiper o hipotensión, arritmias cardíacas
(< 2% de los casos de sobredosis) e insuficiencia cardiopulmonar. Se
han reportado de casos fatales con sobredosis agudas tan bajas como 450
mg, pero también se ha reportado supervivencia luego de una sobredosis
aguda de 1500 mg.
Manejo de sobredosis: Considerar la posibilidad de múltiples
fármacos. Establecer y mantener una adecuada vía aérea
y asegurar una adecuada oxigenación y ventilación, que puede
incluir intubación.
Debe ser considerado el lavado gástrico (luego de la intubación,
si el paciente está inconsciente) y la administración del
carbón activado junto con un laxante.
El monitoreo cardiovascular debe comenzar inmediatamente y debe incluir
un monitoreo electrocardiográfico continuo para la detección
de arritmias.
No existe antídoto específico para la olanzapina. Deberán
instituirse medidas de soporte apropiadas como fluidos intravenosos o
agentes simpático-miméticos.
No utilizar epinefrina, dopamina u otros agentes simpático-miméticos
con actividad agonista ß, ya que la estimulación ß-adrenérgica
puede empeorar la hipotensión en un paciente con un bloqueo alfa inducido
por olanzapina.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al
hospital o centro de toxicología más cercano .
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