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Paliperidona


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NOMBRES COMERCIALES:

Invega.

ACCIÓN TERAPÉUTICA:
Antipsicótico neuroléptico atípico.

IINDICACIONES:
Esquizofrenia.

FARMACODINAMIA (MECANISMO DE ACCIÓN):
La paliperidona es el principal metabolito activo de la risperidona. Se desconoce el mecanismo de acción de la paliperidona, como con otras drogas que tienen eficacia en la esquizofrenia, pero se ha sugerido que la actividad terapéutica de la droga en la esquizofrenia está mediada a través de una combinación de antagonismo de los receptores de dopamina central Tipo 2 (D2) y serotonina Tipo 2 (5HT2A.) La paliperidona también es activa como antagonista en los receptores adrenérgicos Alfa 1 y Alfa 2 y en los receptores histaminérgicos H1, que pueden explicar algunos de los otros efectos de la droga. La paliperidona no tiene afinidad con los receptores muscarínicos colinérgicos o adrenérgicos ▀1 y ▀2. La actividad farmacológica de los enantiómeros (+)- y (-) de la paliperidona es cualitativa y cuantitativamente similar in vitro.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN:
La dosis recomendada de paliperidona (comprimidos recubiertos de liberación osmótica prolongada) es 6 mg una vez por día, administrada por la mañana. No se requiere titulación inicial de la dosis. Si bien no se ha establecido sistemáticamente que las dosis superiores a los 6 mg tengan un beneficio adicional, hubo una tendencia general por efectos superiores con dosis mayores. Esto se debe sopesar contra el aumento relacionado con la dosis en los efectos adversos. De esta manera, algunos pacientes pueden beneficiarse con las dosis más altas, hasta 12 mg/día, y para algunos pacientes, una dosis inferior de 3 mg/día puede ser suficiente. Los aumentos en las dosis superiores a los 6 mg/día deben hacerse sólo después de una reevaluación clínica y generalmente ocurren en intervalos de más de 5 días. Cuando se indiquen los aumentos de dosis, se recomiendan pequeños aumentos de 3 mg/día. La dosis máxima recomendada es de 12 mg/día.



  Farmacocinética
  Posología
  Efectos adversos
  Advertencias
  Precauciones
  Interacciones medicamentosas
  Contraindicaciones
  Sobredosificación

La paliperidona se puede tomar con alimentos o sin ellos. Los ensayos clínicos que establecen la seguridad y la eficacia de paliperidona se llevaron a cabo en pacientes sin tener en cuenta la ingesta de alimentos.
No se ha estudiado el uso concomitante de paliperidona con risperidona. Debido a que la paliperidona es el principal metabolito activo de la risperidona, se debe tener consideración de la exposición aditiva de la paliperidona si se coadministra risperidona con paliperidona.
En un estudio de largo término, paliperidona se demostró que era efectiva en retardar el tiempo de recaída en pacientes con esquizofrenia quienes fueron estabilizados en paliperidona por 6 semanas. La paliperidona puede ser prescrito a la dosis más baja efectiva para mantener la estabilidad clínica y el médico debe reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo de la droga en pacientes individuales.
Dosificación En Poblaciones Especiales:
Deterioro Hepático:
Para pacientes con deterioro hepático leve a moderado, (Clasificación Child-Pugh A y B), no se recomienda un ajuste de dosis.
Deterioro Renal:
La dosificación debe individualizarse de acuerdo con el estado de la función renal del paciente. Para pacientes con deterioro renal leve (clearance de creatinina ≥ 50 a < 80 mL/min), la dosis máxima recomendada es de 6 mg una vez por día. Para pacientes con deterioro renal moderado a severo (clearance de creatinina 10 a < 50 mL/min), la dosis máxima recomendada de paliperidona es de 3 mg una vez por día.
Ancianos:
Debido a que los pacientes ancianos pueden tener la función renal disminuida, pueden requerirse ajustes de dosis de acuerdo con el estado de su función renal. En general, la dosificación recomendada para los pacientes ancianos con función renal normal es la misma que para los pacientes adultos más jóvenes con función renal normal. Para pacientes con deterioro renal moderado a severo (clearance de creatinina 10 a < 50 mL/min) la dosis máxima recomendada de paliperidona es de 3 mg una vez por día.

INFORMACIÓN PARA PACIENTES
Se advierte a los médicos que deben conversar los siguientes temas con los pacientes a quienes les prescriben paliperidona.
Hipotensión Ortostática
Los pacientes deben ser advertidos de que existe riesgo de hipotensión ortostática, particularmente en el momento en que se inicia el tratamiento, se reinicia el tratamiento o se aumenta la dosis.
Interferencia con Rendimiento Cognitivo y Motor
Como paliperidona tiene el potencial de deteriorar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras, los pacientes deben ser advertidos acerca de operar maquinarias peligrosas, incluyendo automóviles, hasta que ellos tengan la certeza de que la terapia con paliperidona no los afecta adversamente.
Embarazo
Las pacientes deben ser informadas de notificar a su médico en caso de embarazo o intención de quedar embarazada durante el tratamiento con paliperidona.
Lactancia
Las pacientes deben ser advertidas de no amamantar al lactante en caso de estar tomando paliperidona.
Medicación Concomitante
Los pacientes deben ser advertidos de informar a su médico en caso de que tomen, o planeen tomar, cualquier droga de venta libre o bajo receta, ya que existe potencial de interacción.
Alcohol
Los pacientes deben ser advertidos de evitar la ingesta de alcohol durante la administración de paliperidona.
Exposición al Calor y Deshidratación
Los pacientes deben ser advertidos en relación con el cuidado adecuado que deben tomar para evitar la sobreexposición al calor y la deshidratación.
Administración
Se debe informar a los pacientes que paliperidona debe tragarse entero con la ayuda de líquidos. Los comprimidos no deben masticarse, dividirse o triturarse. La medicación está contenida dentro de un recubrimiento no absorbible diseñado para liberar la droga a una velocidad controlada. El recubrimiento del comprimido, junto con los componentes insolubles del núcleo, se elimina del cuerpo; los pacientes no deben preocuparse si ocasionalmente observan algo que se asemeja a un comprimido en las heces.

FARMACOCINÉTICA:
Después de una dosis única, las concentraciones plasmáticas de paliperidona aumentan gradualmente hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (Cmax) aproximadamente 24 horas después de la dosificación. La farmacocinética de la paliperidona es proporcional a la dosis dentro del rango de dosis clínica recomendada (3 a 12 mg). La vida media de eliminación terminal de la paliperidona es de aproximadamente 23 horas.
Las concentraciones en estado estable de paliperidona se logran dentro de los 4-5 días de la dosificación con paliperidona en la mayoría de los sujetos. La proporción media máxima: mínima en estado estable para una dosis paliperidona de 9 mg fue 1,7 con un rango de 1,2 a 3,1.
Después de la administración de paliperidona, los enantiómeros (+) y (-) de la paliperidona se interconvierten, alcanzando una proporción AUC (+) a (-) de aproximadamente 1,6 en estado estable.
Absorción y Distribución
La biodisponibilidad oral absoluta de la paliperidona después de la administración de paliperidona es del 28%.
La administración de un comprimido de liberación prolongada de 12 mg de paliperidona a sujetos ambulatorios sanos con una ingesta estándar alta en calorías/alta en grasa arrojó valores medios de Cmax y de AUC (área bajo la curva) de paliperidona que aumentaron en un 60% y en un 54%, respectivamente, en comparación con la administración en condiciones de ayuno. Los ensayos clínicos que establecen la seguridad y la eficacia de paliperidona se realizaron en sujetos sin tener en cuenta el tiempo de las comidas. Si bien paliperidona se puede administrar sin consideración de la comida, la presencia de alimentos en el momento de la administración de paliperidona puede aumentar la biodisponibilidad de paliperidona.
Sobre la base de un análisis de la población, el volumen de distribución aparente de paliperidona es de 487 L. La unión de la proteína plasmática de paliperidona racémica es del 74%.
Metabolismo y Eliminación
Si bien los estudios in vitro sugirieron una función para CYP2D6 y CYP3A4 en el metabolismo de la paliperidona, los resultados in vivo indican que estas isozimas desempeñan una función limitada en la eliminación completa de la paliperidona (Ver Interacciones Medicamentosas)
Una semana después de la administración de una dosis oral única de 1 mg de 14C-paliperidona de liberación inmediata a 5 voluntarios sanos, el 59% (rango 51% - 67%) de la dosis se excretó en la orina inalterada, el 32% (26% - 41%) de la dosis se recuperó como metabolitos y el 6% - 12% de la dosis no se recuperó. Aproximadamente el 80% de la radioactividad administrada se recuperó en la orina y un 11% en las heces. Se identificaron cuatro principales vías metabólicas in vivo, ninguna de las cuales pudo demostrar representar más del 10% de la dosis: desalquilación, hidroxilación, deshidrogenación y escisión del benzisoxazol. Los análisis farmacocinéticos en la población no hallaron diferencia en la exposición o clearance de la paliperidona entre metabolizadores extensivos y metabolizadores deficientes de sustratos de CYP2D6.
Poblaciones Especiales
Deterioro hepático
En un estudio llevado a cabo en sujetos con deterioro hepático moderado (Child-Pugh clase B), las concentraciones plasmáticas de paliperidona libre fueron similares a las de sujetos sanos, si bien la exposición total de paliperidona disminuyó debido a un aumento en la unión proteica. En consecuencia, no se requiere ningún ajuste de dosis en pacientes con deterioro hepático de leve o moderado. Se desconoce el efecto del deterioro hepático severo.
Deterioro renal
La dosis de paliperidona debe reducirse en pacientes con deterioro renal moderada a severo (ver POSOLOGÍA Y MODO DE Y ADMINISTRACIÓN: Dosificacion En Poblaciones Especiales). La disposición de una dosis única de un comprimido de liberación prolongada de 3 mg de paliperidona se estudió en sujetos con diversos grados de función renal. La eliminación de la paliperidona disminuyó con una disminución del clearance de creatinina estimada. El clearance total de la paliperidona se redujo en sujetos con una función renal deteriorada en un 32% en promedio en deterioro renal leve (CrCl=50a <80mL/min), 64% moderado (CrCl = 30 a < 50 mL/min) y 71% severo (CrCl = 10 a < 30 mL/min), que corresponde a un aumento promedio en la exposición (AUCinf) de 1,5; 2,6 y 4,8 veces, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. La vida media de eliminación terminal media de la paliperidona fue de 24, 40 y 51 horas en sujetos con deterioro renal leve, moderado y severo, respectivamente, en comparación con 23 horas en sujetos con función renal normal (CrCl ≥ 80 mL/min).
Ancianos
No se recomienda un ajuste de la dosis tomando como base sólo la edad. Sin embargo, el ajuste de dosis puede requerirse debido a disminuciones en el clearance de creatinina relacionadas con la edad.
Raza
No se recomienda ningún ajuste de la dosis según la raza. No se observaron diferencias en la farmacocinética en un estudio sobre farmacocinética conducido en pacientes de raza japonesa y caucásica.
Género
No se recomienda ningún ajuste de la dosis según el sexo. No se observaron diferencias en la farmacocinética en un estudio sobre farmacocinética conducido en hombres y mujeres.
Cigarrillo
No se recomienda ningún ajuste de la dosis según el uso de cigarrillo. Sobre la base de estudios in vitro que utilizan enzimas hepáticas humanas, la paliperidona no es un sustrato para CYP1A2; por esta razón, el hábito de fumar no debería tener un efecto en la farmacocinética de la paliperidona.

EFECTOS ADVERSOS: 
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (> 2%) en los ensayos clínicos pivotales fueron cefalea 13,2%), taquicardia (6,6%), acatisia (6,5%), taquicardia sinusal (5,5%), trastorno extrapiramidal (5,4%), somnolencia, mareo, sedación, temblor, hipertonía, distonía, hipotensión ortostática, sequedad de boca.
Los siguientes eventos adversos se clasifican dentro de categorías de sistema corporal usando las siguientes definiciones: eventos adversos muy frecuentes se definen como aquellos que ocurren en una o en más ocasiones en al menos 1/10 sujetos, eventos adversos frecuentes se definen como aquellos que ocurren en una o en más ocasiones en al menos 1/100 sujetos, eventos adversos infrecuentes son aquellos que ocurren en una o en más ocasiones en 1/100 a 1/1000 sujetos y eventos poco frecuentes son aquellos que ocurren en una o en más ocasiones en menos de 1/1000 sujetos.
Trastornos del Sistema Linfático y Sanguíneo: poco frecuentes: trombocitopenia
Trastornos Cardíacos: frecuentes: palpitaciones; infrecuentes: bradicardia
Trastornos Gastrointestinales: frecuentes: dolor abdominal; infrecuentes: hinchazón de la lengua
Trastornos Generales: infrecuentes: edema
Trastornos Inmunes: poco frecuentes: reacción anafiláctica
Trastornos del Sistema Nervioso: poco frecuentes: coordinación anormal
Trastornos Psiquiátricos: infrecuentes: estados de confusión
Trastornos Respiratorios, Torácicos y del Mediastino: frecuentes: dispnea; poco frecuentes: embolia pulmonar
Trastornos Vasculares: poco frecuentes: isquemia, trombosis venosa

ADVERTENCIAS:
Mayor mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia
Los pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia tratados con drogas antipsicóticas atípicas tienen un mayor riesgo de muerte en comparación con aquellos tratados con placebo. Paliperidona no está aprobada para el tratamiento de la psicosis relacionada con la demencia.
Prolongación QT
La paliperidona causa un modesto aumento en el intervalo QT corregido (QTc). Debe evitarse el uso de la paliperidona en combinación con otras drogas que se conozca que prolonguen el QTc, entre las que se incluyen las medicaciones antiarrítmicas Clase 1A (por ejemplo, quinidina, procainamida) o Clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol), medicaciones antipsicóticas (por ejemplo, clorpromazina, tioridazina), antibióticos (por ejemplo, gatifloxacina, moxifloxacina) o cualquier otra clase de medicaciones que se sepa prolonguen el intervalo QTc. La paliperidona debe evitarse también en pacientes con síndrome del QT prolongado congénito y en pacientes con antecedentes de arritmias cardiacas.
Ciertas circunstancias pueden aumentar el riesgo de incidencia de torsade de pointes y/o muerte súbita en asociación con el uso de drogas que prolonguen el intervalo QTc, incluyendo (1) bradicardia; (2) hipocalemia o hipomagnesemia; (3) el uso concomitante de otras drogas que prolonguen el intervalo QTc; y (4) la presencia de prolongación congénita del intervalo QT.
Los efectos de la paliperidona en el intervalo QT se evaluaron en un estudio QT multicéntrico, a doble ciego, con control de activo (dosis única de 400 mg de moxifloxacina) en adultos con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo y en tres ensayos con control de placebo y activo, de 6 semanas de duración, con dosis fija en adultos con esquizofrenia.
En el estudio QT (n = 141), la dosis de 8 mg de paliperidona oral de liberación inmediata (n=44) demostró un aumento medio sustraído de placebo desde la admisión en QTcLD de 12,3 mseg (IC del 90%: 8,9; 15,6) en el día 8 a la 1,5 hora posterior a la dosis. La concentración plasmática máxima media en estado estable para esta dosis de 8 mg de paliperidona de liberación inmediata fue de más del doble de la exposición observada con la dosis máxima recomendada de 12 mg de paliperidona (Cmax ss =113 y 45 ng/mL, respectivamente, cuando se administró con un desayuno estándar.) En este mismo estudio, una dosis de 4 mg de la formulación oral de liberación inmediata de paliperidona, para la que la Cmax ss = 35 ng/mL, demostró un aumento QTcLD sustraído del placebo de 6,8 mseg (IC del 90%: 3,6; 10,1) en el día 1 a la 1,5 hora posterior a la dosis. Ninguno de los sujetos presentó un cambio que exceda los 60 mseg o un QTcLD que exceda los 500 mseg en ningún período de tiempo durante este estudio.
Para los tres estudios de eficacia con dosis fija, las mediciones del electrocardiograma (ECG) tomadas en varios períodos de tiempo demostraron que solo un sujeto en el grupo tratado con paliperidona 12 mg presentó un cambio que excede los 60 mseg en un período de tiempo en el Día 6 (aumento de 62 mseg). Ningún sujeto que recibió paliperidona tuvo un QTcLD que exceda los 500mseg en ningún período de tiempo en ninguno de estos tres estudios.
Síndrome Neuroléptico Maligno
Un complejo síntoma potencialmente fatal referido como Síndrome Neuroléptico Maligno (NMS) se ha informado en asociación con drogas antipsicóticas, incluyendo paliperidona. Las manifestaciones clínicas del NMS son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autónoma (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y disrritmia cardiaca). Signos adicionales pueden incluir creatinofosfoquinasa elevada, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda.
La evaluación diagnóstica de pacientes con este síndrome es complicada. Al llegar a un diagnóstico, es importante identificar los casos en los que la presentación clínica incluye tanto una enfermedad médica seria (por ejemplo, neumonía, infección sistémica, etc.) y signos y síntomas extrapiramidales (EPS) no tratados o tratados de manera inadecuada). Otras consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluyen toxicidad anticolinérgica central, golpe de calor, fiebre por drogas y patología primaria del sistema nervioso central.
El tratamiento del NMS debe incluir: (1) discontinuación inmediata de las drogas antipsicóticas y de otras drogas no esenciales a la terapia concurrente; (2) tratamiento sintomático intensivo y control médico; y (3) tratamiento de cualquier problema médico serio concomitante para el cual existan tratamientos específicos disponibles. No hay un acuerdo general sobre los regímenes de tratamiento farmacológico específicos para el NMS no complicado.
Si un paciente parece requerir tratamiento con drogas antipsicóticas después de la recuperación del NMS, la reintroducción de la terapia con drogas debe controlarse estrictamente, ya que se han informado recurrencias de NMS.
Disquinesia Tardía
Un síndrome de movimientos disquinéticos, involuntarios potencialmente irreversible se puede desarrollar en pacientes tratados con drogas antipsicóticas. Si bien la frecuencia del síndrome parece ser más elevada entre los ancianos, especialmente las mujeres ancianas, es imposible predecir qué pacientes desarrollarán este síndrome. Se desconoce si los productos de drogas antipsicóticas difieren en su potencial para causar disquinesia tardía.
El riesgo de desarrollar disquinesia tardía y la posibilidad de que se torne irreversible parece aumentar con la duración del tratamiento y la dosis acumulativa total de las drogas antipsicóticas administradas en el paciente aumentan, pero el síndrome puede desarrollarse después de períodos de tratamiento relativamente cortos con dosis bajas, si bien esto no es común.
No existe tratamiento conocido para la disquinesia tardía establecida, si bien el síndrome puede remitir, parcial o completamente, si el tratamiento antipsicótico se suspende. El tratamiento antipsicótico en sí mismo puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y los síntomas del síndrome y puede así enmascarar el proceso subyacente. Se desconoce el efecto de la supresión sintomática del curso a largo plazo del síndrome.
Dadas estas consideraciones, paliperidona debe prescribirse en un modo que sea más probablemente para minimizar la incidencia de disquinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico debe reservarse, por lo general, para pacientes que sufran de una enfermedad crónica que se sepa que responden a las drogas antipsicóticas. En pacientes que requieran tratamiento crónico, debe buscarse la dosis más baja y la duración más corta de tratamiento que produzca una respuesta clínica satisfactoria. La necesidad de un tratamiento continuo debe reevaluarse periódicamente.
Si aparecen signos y síntomas de disquinesia tardía en un paciente tratado con paliperidona, debe considerarse la discontinuación de la droga. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir el tratamiento con paliperidona a pesar de la presencia del síndrome.
Hiperglicemia y Diabetes Mellitus
La hiperglicemia, en algunos casos extremos y asociados con la cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, se ha informado en pacientes tratados con todos los antipsicóticos atípicos. Estos casos fueron, en su mayoría, observados con el uso clínico posterior a la comercialización y en estudios epidemiológicos, no en ensayos clínicos, y hubo pocos informes de hiperglucemia o diabetes en sujetos de ensayo tratados con paliperidona. La evaluación de la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las anormalidades en la glucosa es complicada debido a la posibilidad de un mayor riesgo de fondo de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y a la incidencia en aumento de diabetes mellitus en la población general. Dados estos aspectos desconcertantes, la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y los eventos adversos relacionados con la hiperglicemia no se comprende completamente. Sin embargo, los estudios epidemiológicos sugieren un mayor riesgo de eventos adversos relacionados con la hiperglicemia emergente del tratamiento en pacientes tratados con antipisicóticos atípicos. Debido a que paliperidona no se comercializó en el momento en el que se realizaron estos estudios, se desconoce si paliperidona se asocia con este mayor riesgo.
Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que comenzaron con antipsicóticos atípicos deben ser controlados regularmente por empeoramiento del control de glucosa. Los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (por ejemplo, obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que están comenzando un tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a una prueba de glucosa en sangre en condiciones de ayuno al comienzo del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Todos los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos deben ser controlados por síntomas de hiperglicemia incluso polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollan síntomas de hiperglicemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a una prueba de glucosa en sangre en condiciones de ayuno. En algunos casos, la hiperglicemia se resuelve cuando se discontinúa el uso del antipsicótico atípico, sin embargo, algunos pacientes requieren la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de la discontinuación de la droga sospechada.
Gastrointestinal
Debido a que el comprimido de paliperidona es no deformable y su forma no cambia de manera apreciable en el tracto gastrointestinal, paliperidona no deben administrarse habitualmente en pacientes con estrechamiento gastrointestinal severo preexistente (patológico o iatrogénico, por ejemplo; trastornos de motilidad esofágica, enfermedad inflamatoria del intestino delgado, síndrome de “intestino corto” debido a adhesiones o disminución del tiempo de tránsito, antecedentes de peritonitis, fibrosis quística, pseudoobstrucción intestinal crónica o divertículos de Meckel). Se han presentado poco frecuentes informes de síntomas de obstrucción en pacientes con estrecheces conocidas en asociación con la ingestión de drogas en formulaciones de liberación controlada no deformables. Debido al diseño de liberación controlada del comprimido, paliperidona solo debe usarse en pacientes que puedan tragar el comprimido entero (ver PRECAUCIONES: Información para pacientes).
Una disminución en el tiempo de tránsito, por ejemplo, como se observa en la diarrea, se esperaría que disminuyera la biodisponibilidad y un aumento en el tiempo de tránsito, por ejemplo, como se observa en la neuropatía gastrointestinal, gastroparesis diabética, u otras causas, se esperaría que aumentara la biodisponibilidad. Estos cambios en la biodisponibilidad son más probables cuando los cambios en el tiempo de tránsito ocurren en el tracto GI superior.
Eventos adversos cerebrovasculares, incluso infarto, en pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia
En los ensayos con control de placebo con risperidona, aripiprazol y olanzapina en sujetos ancianos con demencia, hubo una incidencia superior de eventos adversos cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios) entre los que se incluyen fatalidades en comparación con los sujetos tratados con placebo. paliperidona no se comercializaba en el momento en que se realizaron estos estudios. paliperidona no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia.

PRECAUCIONES:
Generales
Hipotensión ortostática y Síncope
La paliperidona puede inducir hipotensión y síncope en algunos pacientes debido a su actividad alfa bloqueante. En los resultados reunidos de los tres ensayos con control de placebo, de 6 semanas de duración, con dosis fija, se informó síncope en el 0,8% (7/850) de los sujetos tratados con paliperidona (3, 6, 9, 12 mg) en comparación con el 0,3% (1/355) de los sujetos tratados con placebo. paliperidona debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular declarada (por ejemplo, insuficiencia cardiaca, antecedente de infarto de miocardio o isquemia, anomalías de conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones que predispongan al paciente a hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con medicamentos antihipertensivos). El control de los signos vitales ortostáticos debe ser tenido en cuenta en pacientes que son vulnerables a la hipotensión.
Convulsiones
Durante los ensayos clínicos previos a la comercialización (los tres estudios con control de placebo, de 6 semanas de duración, con dosis fija y un estudio conducido en sujetos esquizofrénicos ancianos), ocurrieron convulsiones en el 0,22% de los sujetos tratados con paliperidona (3, 6, 9, 12 mg) y en el 0,25% de los sujetos tratados con placebo. Al igual que otras drogas antipsicóticas, paliperidona debe ser usado con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones u otras condiciones que disminuyan potencialmente el umbral de convulsión. Las condiciones que disminuyen el umbral de convulsión pueden ser más frecuentes en pacientes de 65 años o mayores.
Hiperprolactinemia
Al igual que otras drogas que antagonizan los receptores de dopamina D2, la paliperidona eleva los niveles de prolactina y la elevación persiste durante la administración crónica. La paliperidona tiene un efecto de elevación de la prolactina similar al observado con risperidona, una droga que se asocia con niveles mayores de prolactina que otras drogas antipsicóticas.
La hiperprolactinemia, a pesar de la etiología, puede suprimir la GnRH hipotalámica, causando una menor secreción de la gonadotrofina pituitaria. Esto, a su vez, puede inhibir la función reproductiva perjudicando la esteroidogénesis gonadal tanto en pacientes hombres como mujeres. Se ha informado galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia en pacientes que reciben compuestos que eleven la prolactina. La hiperprolactinemia de larga duración cuando se asocia con hipogonadismo puede ocasionar una disminución de la densidad ósea tanto en pacientes hombres como mujeres.
Los experimentos de cultivos tisulares indican que, aproximadamente, un tercio de los cánceres de mama humanos son dependientes de la prolactina in vitro, un factor de potencial importancia si la prescripción de estas drogas se considera en un paciente con cáncer de mama detectado previamente. Un aumento en la incidencia de la neoplasia de la glándula pituitaria, glándula mamaria e islote pancreático (adenocarcinomas mamarios, adenomas pituitarios y pancreáticos) se observó en los estudios de carcinogenicidad con risperidona conducidos en ratones y en ratas (ver PRECAUCIONES: Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad. Ningún estudio clínico ni estudio epidemiológico conducido hasta la fecha ha demostrado una asociación entre la administración crónica de esta clase de drogas y la tumorigénesis en humanos, pero la evidencia disponible es demasiado limitada para ser concluyente.
Disfagia
La dismotilidad y la aspiración esofágica se han asociado con el uso de drogas antipsicóticas. La neumonía por aspiración es una causa común de morbididad y mortalidad en pacientes con demencia de Alzheimer avanzada. paliperidona y otras drogas antipsicóticas se deben usar con precaución en pacientes que están en riesgo de neumonía por aspiración.
Suicidio
La posibilidad de un intento de suicidio es inherente en las enfermedades psicóticas, por lo cual la terapia medicamentosa debe ir acompañada de una estrecha supervisión de los pacientes de alto riesgo. Las prescripciones de paliperidona deben incluir la mínima cantidad de comprimidos que sea adecuada para un buen manejo del paciente, con el objeto de reducir el riesgo de una sobredosis.
Potencial de Deterioro Cognitivo y Motor
La somnolencia y la sedación fueron informadas en pacientes tratados con paliperidona (ver REACCIONES ADVERSAS). Los antipsicóticos, incluyendo paliperidona, tienen el potencial de producir deterioro del juicio, pensamiento o habilidad motora. Los pacientes deben ser advertidos sobre la realización de actividades que requieran el estado de alerta mental, tales como operar maquinarias peligrosas, incluyendo automóviles, hasta que ellos tengan la certeza de que la terapia con paliperidona no los afecta adversamente.
Priapismo
Se ha informado que las drogas con efectos bloqueantes alfaadrenérgicos inducen priapismo. Si bien no se han informado casos de priapismo en ensayos clínicos con paliperidona, la paliperidona comparte esta actividad farmacológica, y, por esta razón, puede asociarse con este riesgo. El priapismo severo puede requerir intervención quirúrgica.
Púrpura trombocitopénica trombótica (TTP)
No se observaron casos de TTP durante los estudios clínicos con paliperidona. Si bien los casos de TTP se han informado en asociación con la administración de risperidona, se desconoce la relación con la terapia con risperidona.
Regulación de la temperatura corporal
Los trastornos de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal han sido atribuidos a los agentes antipsicóticos. Se recomienda tener precaución cuando se prescribe paliperidona a pacientes que experimentan condiciones que pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal, por ej.: ejercicio vigoroso, exposición al calor extremo, pacientes que toman medicamentos concomitantes con actividad anticolinérgica o pacientes sujetos a una deshidratación.
Efecto antiemético
Se observó un efecto antiemético en estudios preclínicos con paliperidona. Este efecto, si ocurre en seres humanos, puede enmascarar los signos y los síntomas de la sobredosificación con ciertas drogas o de condiciones tales como una obstrucción intestinal, síndrome de Reye y tumor cerebral.
Uso en Pacientes con Enfermedad Concomitante
La experiencia clínica con paliperidona en pacientes con cierta enfermedad concomitante es limitada (ver Farmacocinética: Poblaciones Especiales: Deterioro Hepático y Deterioro Renal.
Se informa que los pacientes con Enfermedad de Parkinson o Demencia con Cuerpos de Lewy tienen una mayor sensibilidad a la medicación antipsicótica. Las manifestaciones de esta mayor sensibilidad incluyen confusión, embotamiento, inestabilidad postural con caídas frecuentes, síntomas extrapiramidales y características clínicas consistentes con el síndrome neuroléptico maligno.
paliperidona no se ha evaluado o usado en una medida apreciable en pacientes con un antecedente reciente de infarto de miocardio o enfermedad cardiaca inestable. Los pacientes con estos diagnósticos fueron excluidos de los ensayos clínicos previos a la comercialización. Debido al riesgo de hipotensión ortostática con paliperidona, se debe tener precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular declarada.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:  
Potencial para otras drogas que afectan paliperidona
No se espera que la paliperidona cause interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes con drogas que son metabolizadas por las isozimas del citocromo P450. Los estudios in vitro en los microsomas de hígado humano demostraron que la paliperidona no inhibe sustancialmente el metabolismo de las drogas metabolizadas por las isozimas del citocromo P450, entre ellas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP3A5. Por esta razón, no se espera que la paliperidona inhiba el clearance de drogas que son metabolizadas por estas vías metabólicas en un modo clínicamente relevante.
Tampoco se espera que la paliperidona tenga propiedades inductoras de la enzima.
En concentraciones terapéuticas, la paliperidona no inhibió la P-glucoproteína. Por esta razón, no se espera que la paliperidona transporte otras drogas mediadas por la P-glucoproteína en un modo clínicamente relevante.
Dado los efectos primarios del SNC de la paliperidona (ver REACCIONES ADVERSAS), paliperidona debe usarse con precaución en combinación con otras drogas que actúan de manera central y el alcohol. La paliperidona puede antagonizar el efecto de la levodopa y otros agonistas de la dopamina.
Debido a su potencial para inducir hipotensión ortostática, se puede observar un efecto aditivo cuando se administra paliperidona con otros agentes terapéuticos que tienen este potencial (ver PRECAUCIONES: Generales: Hipotensión Ortostática y Síncope).
Potencial para Otras Drogas que Afectan paliperidona
La paliperidona no es un sustrato de CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9 y CYP2C19, de manera que una interacción con inhibidores o inductores de estas isozimas es improbable. Mientras los estudios in vitro indican que CYP2D6 y CYP3A4 pueden estar mínimamente involucrados en el metabolismo de la paliperidona, los estudios in vivo no muestran una menor eliminación por medio de estas isozimas y pueden contribuir solo con una pequeña fracción del clearance corporal total.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
No se han realizado estudios de carcinogenicidad de paliperidona.
Los estudios de carcinogenicidad de risperidona, que se convierte ampliamente en paliperidona en ratas, ratones y seres humanos, se condujeron en ratones albinos suizos y ratas Wistar. Se administró risperidona en la dieta en dosis diarias de 0,63; 2,5 y 10 mg/kg durante 18 meses a los ratones y durante 25 meses a las ratas. La dosis máxima tolerada no se alcanzó en el ratón macho. Hubo aumentos estadísticamente significativos en los adenomas de la glándula pituitaria, adenomas del páncreas endocrino y adenocarcinomas de glándula mamaria. La dosis sin efecto para estos tumores fue inferior o igual a la dosis máxima recomendada en seres humanos de risperidona en una base de mg/m2 (ver prospecto de risperidona. Se halló un aumento en los neoplasmas mamarios, pituitarios y del páncreas endocrino en roedores después de la administración crónica de otras drogas antipsicóticas y se considera mediado por el antagonismo prolongado de la dopamina D2 e hiperprolactinemia. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos de tumores en roedores en términos de riesgo humano (ver PRECAUCIONES: Generales: Hiperprolactinemia).
Mutagénesis
No se halló evidencia de potencial genotóxico para paliperidona en el test de mutación reversa Ames, el ensayo de linfoma de ratón o la prueba de micronúcleo de rata in vivo.
Deterioro de la Fertilidad
En un estudio de fertilidad, el porcentaje de ratas hembra tratadas que quedó preñado no afectó las dosis orales de paliperidona hasta 2,5 mg/kg/día. Sin embargo la pérdida previa y posterior a la implantación aumentó, y la cantidad de embriones vivos disminuyó ligeramente, con 2,5 mg/kg, una dosis que también causó una ligera toxicidad materna. Estos parámetros no se vieron afectados con una dosis de 0,63 mg/kg, que es la mitad de la dosis humana máxima recomendada sobre una base de mg/m2.
La fertilidad de las ratas macho no se vio afectada con dosis orales de paliperidona de hasta 2,5 mg/kg/día, si bien no se condujeron estudios de recuento de espermas y viabilidad de espermas. En un estudio subcrónico realizado en perros Beagle con risperidona, que se convierte ampliamente en paliperidona en perros y en humanos, todas las dosis sometidas a prueba (0,31-5,0 mg/kg) resultaron en disminuciones de la testosterona sérica y en la motilidad y concentración de espermas. La testosterona sérica y los parámetros de espermas se recuperaron parcialmente, pero permanecieron disminuidos después de la última observación (dos meses después de que se discontinuó el tratamiento.
Embarazo
Embarazo Categoría C.
En estudios en ratas y conejos en los que se administró paliperidona en forma oral durante el período de organogénesis, no hubo aumentos en las anormalidades23-26 fetales con las dosis más altas sometidas a prueba (10 mg/kg/día en ratas y 5 mg/kg/día en conejos, que son 8 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre una base de mg/m2).
En los estudios de reproducción en la rata con risperidona, que se convierte ampliamente en paliperidona en ratas y en humanos, se observaron aumentos en las muertes de las crías con dosis orales que son menores a la dosis máxima recomendada en humanos de risperidona sobre una base de mg/m2 (ver prospecto de risperidona).
El uso de drogas antipsicóticas de primera generación durante el último trimestre del embarazo se ha asociado con síntomas extrapiramidales en el neonato. Estos síntomas son, generalmente, autolimitados. Se desconoce si la paliperidona, cuando se administra cerca del final del embarazo, ocasionará signos y síntomas neonatales similares. No hay estudios adecuados y bien controlados de paliperidona en la mujer embarazada. paliperidona debe usarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial del feto.
Trabajo de parto y parto
Se desconoce el efecto de paliperidona en el trabajo de parto y parto en seres humanos.
Lactancia
En estudios en animales con paliperidona y en estudios en seres humanos con risperidona, la paliperidona se excretó en la leche. Por esta razón, no debe administrarse paliperidona a mujeres que estén amamantando.
Uso Pediátrico
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de paliperidona en pacientes < 18 años.
Uso Geriátrico
La seguridad, tolerabilidad y eficacia de paliperidona se evaluaron en un estudio con control de placebo de 6 semanas de duración en 114 sujetos ancianos con esquizofrenia (65 años de edad y mayores, de los cuales 21 tenían 75 años y más). En este estudio, los sujetos recibieron dosis flexibles de paliperidona (3 a 12 mg una vez por día). Además, un pequeño número de sujetos de 65 años y mayores fue incluido en los estudios con control de placebo de 6 semanas de duración en los que los sujetos adultos esquizofrénicos recibieron una dosis fija de paliperidona.
En general, de la cantidad total de sujetos en estudios clínicos de paliperidona (n = 1796), entre los que se incluyen los que recibieron paliperidona o placebo, 125 (7,0%) tenían 65 años o eran mayores y 22 (1,2%) tenían 75 años o eran mayores. No se observaron diferencias generales en la seguridad o en la eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no identificó diferencias en la respuesta entre los pacientes ancianos y los más jóvenes, pero no puede descartarse una mayor sensibilidad de algunos de los pacientes más ancianos.
Se sabe que esta droga se excreta sustancialmente por el riñón y clearance disminuye en los pacientes con deterioro renal moderado a severo (ver Farmacocinética: Poblaciones Especiales: Deterioro Renal), a los que se les administró dosis reducidas. Debido a que los pacientes ancianos son más propensos a tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y puede ser útil controlar la función renal (ver POSOLOGÏA: Dosificación en Poblaciones Especiales).

CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad conocida a la paliperidona, la risperidona o a cualquier otro componente de la formulación de paliperidona.

SOBREDOSIS:
Mientras la experiencia con sobredosis de paliperidona es limitada, entre los pocos casos de sobredosis informados en los ensayos previos a la comercialización, la ingesta calculada más alta de paliperidona fue de 405 mg. Los signos y síntomas observados incluyeron síntomas extrapiramidales e inestabilidad en el andar. Otros signos y síntomas potenciales incluyen aquellos que resultan de una exageración de efectos farmacológicos conocidos de la paliperidona, es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión y prolongación de QT.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología.

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Fecha de última actualización 26/10/2010