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Características Farmacológicas - Propiedades
Acción farmacológica:
El midazolam ejerce una acción sedante e hipnótica de rápido comienzo y breve
duración. Tiene asimismo propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes y miorrelajantes.
Farmacocinética:
Absorción: Se absorbe rápida y completamente después de la administración oral.
Debido al efecto del primer paso, la biodisponibilidad es de aproximadamente 40%. Con una
dosis de 15 mg se logra un Cmax de 70-120 mg/ml con una Tmax de o,5-1,5 horas.
Distribución: Las concentraciones plasmáticas disminuyen en
dos fases con vidas medias de 0,3-0,5 horas (fase de distribución) y de 1,5-3,5 horas
(fase de eliminación); 96-98% del midazolam se liga a las proteínas plasmáticas. El
volumen de distribución oscila entre 0,7-1,2 l/kg.
Eliminación: El midazolam se elimina por vía metabólica.
Los metabolitos formados son sometidos a conjugación con ácido glucurónico y eliminados
como glucurónidos por vía renal.
Metabolismo: El midazolam se metaboliza rápida y
completamente; 30-50% del principio activo es ya metabolizado en el transcurso del primer
pasaje a través del hígado.
El principal metabolito farmacológicamente activo es alfa-hidroxi-midazolam, cuya vida
media de eliminación es más breve que la de la sustancia madre.
No se registra acumulación de midazolam o de sus metabolitos activos en administración
prolongada una vez por día.
Posología y
Formas de Administración
El tratamiento deberá ser tan breve como sea posible. Generalmente la
duración oscila entre algunos días hasta un máximo de dos semanas. La disminución de
la posología se hará en forma gradual según la respuesta del paciente.
En determinadas situaciones en que sea necesario extender el período máximo de
tratamiento, sólo se admitirá una prolongación después de hacer una reevaluación del
estado del paciente. Los comprimidos de midazolam deben ser tomados inmediatamente antes
de acostarse e ingerirse enteros con un líquido.
Posología habitual
Adultos: La dosis oscilará entre 7,5 mg y 15 mg.
En ancianos y pacientes debilitados la dosis recomendada es de 7,5 mg.
El tratamiento debe comenzarse con la mínima dosis recomendada. La dosis máxima no debe
sobrepasarse debido al riesgo incrementado de efectos adversos sobre el sistema nervioso
central.
Instrucciones posológicas especiales
En los pacientes con deterioro de la función hepática, la dosis recomendada es de 7,5
mg. El midazolam puede ser tomado a cualquier hora del día, siempre que se pueda asegurar
al paciente un sueño ininterrumpido de por lo menos 7-8 horas.
Si el paciente recibe simultáneamente cimetidina, eritromicina, diltiazem, verapamil,
ketoconazol e itraconazol, véanse en la sección Interacciones las instrucciones
posológicas para midazolam.
Premedicación
En premedicación (rango de dosis 7,5 mg- 15 mg), el midazolam debe ser tomado
30-60 minutos antes del procedimiento, salvo que se prefiera la vía parental.
Contraindicaciones:
- Insuficiencia respiratoria grave
- Insuficiencia hepática severa
- Síndrome de apnea durante el sueño
- Niños
- Hipersensibilidad a las benzodiazepinas, al midazolam y a
cualquiera de sus excipientes.
- Miastena grave
Precauciones y Advertencias:
Tolerancia: Después del empleo reiterado durante
algunas semanas puede disminuir la eficacia de los efectos hipnóticos de las
benzodiazepinas de acción breve.
Dependencia: La utilización de benzodiazepinas o
agentes de este tipo puede originar dependencia física y psíquica a estos fármacos.
Este riesgo se intensifica según la dosis y la duración del tratamiento; es también
mayor en pacientes con antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas.
Una vez que la dependencia física se ha instalado, la terminación abrupta del
tratamiento se acompaña de síntomas de privación, tales como cefaleas, dolores
musculares, ansiedad extrema, tensión, inquietud, confusión e irritabilidad. En los
casos severos pueden manifestarse los siguientes síntomas: desrealización,
despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo en las extremidades;
hipersensibilidad ala luz, ruidos y contactos físicos; alucinaciones o ataques de
epilepsia.
Insomnio de rebote: Con la supresión del tratamiento
hipnótico puede presentarse un síndrome transitorio en el que los síntomas que
condujeron a la terapéutica de una benzodiazepina o agentes de este tipo se reiteran en
forma incrementada. Pueden también aparecer otras reacciones, tales como cambios de
humor, ansiedad e inquietud.
Dado que el fenómeno de privación ("fenómeno rebote") es más intenso
después de la suspensión abrupta del tratamiento, se aconseja disminuir gradualmente las
dosis.
Duración del tratamiento: Debe ser lo más breve
posible, pero no exceder las dos semanas. El proceso de disminución gradual debe
adaptarse a cada paciente. No se prolongará este período sin hacer antes una
reevaluación de la situación. Puede ser útil informar al paciente cuando inicia el
tratamiento que éste será de duración limitada y explicarle con precisión cómo la
dosificación se reducirá en forma progresiva. Además, es importante que el paciente
tenga conocimiento de la posibilidad de un "fenómeno rebote", con lo cual
minimiza la ansiedad sobre estos síntomas que pueden aparecer cuando el medicamento es
discontinuado.
Con las benzodiazepinas de corta duración de acción existen indicaciones en las que
pueden manifestarse fenómenos de privación en los intervalos posológicos, especialmente
con altas dosis.
Amnesia: Las benzodiazepinas pueden inducir amnesia
anterógrada. Esta situación se produce con mayor frecuencia varias horas después de
ingerir el medicamento; por lo tanto, para reducir este riesgo, los pacientes deben
asegurarse la posibilidad de tener un sueño ininterrumpido de 7-8 horas.
Reacciones psiquiátricas y paradojales: Con el empleo
de las benzodiazepinas o con agentes de este tipo, se han registrado reacciones tales como
inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, y más raramente delirio, arrebatos de
ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, conducta inadecuada y otros efectos adversos
sobre el comportamiento. En estos casos es preciso discontinuar el medicamento. Estas
reacciones se manifiestan con mayor probabilidad en ancianos.
Grupos específicos de pacientes: Ancianos:
seguir las dosis recomendadas.
En pacientes con insuficiencia respiratoria crónica se aconseja una dosis menor debido al
riesgo de depresión respiratoria.
Las benzodiazepinas no deben indicarse en el tratamiento de pacientes con severa
insuficiencia hepática, ya que pueden desencadenar una encefalopatía: no se recomiendan
para el tratamiento inicial de enfermedades psicóticas; no deberían ser utilizadas solas
para tratar depresión o ansiedad asociada con depresión (por el riesgo de suicidio en
tales pacientes) y se indicarán con extrema precaución en pacientes con antecedentes de
alcoholismo o abuso de drogas.
En pacientes susceptibles pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad.
Embarazo y lactancia: Los datos disponibles son
insuficientes para valorar la seguridad de midazolam durante el embarazo y la lactancia.
Si el producto se prescribe a una mujer en edad de procrear, debería advertírsele
considere con su médico la discontinuación del tratamiento si intenta quedar embarazada
o sospecha que se halla en este estado.
Si excepcionalmente el profesional juzga que es esencial la administración de midazolam
durante los tres últimos meses del embarazo o durante el trabajo de parto, debe tener en
cuenta que pueden aparecer en el recién nacido efectos tales como hipotermia, hipotonía
y moderada depresión respiratoria.
Además, los niños cuyas madres tomaron benzodiazepinas en forma crónica durante el
último período de embarazo pueden haber desarrollado dependencia física y tener algún
riesgo de generar síntomas de privación en el período posnatal.
Dado que las benzodiazepinas pasan a la leche materna, midazolam no debe ser administrado
a las madres que amamantan.
Efectos sobre la habilidad para conducir vehículos y operar
maquinarias: Sedación, amnesia, disminución de la concentración y función
muscular alterada interfieren en forma adversa sobre la capacidad para conducir vehículos
u operar maquinarias. Si la duración del sueño es insuficiente, puede intensificarse la
probabilidad de debilitamiento del estado de alerta (véase también Interacciones).
Interacciones:
No se recomienda: Administración simultánea con alcohol.
El efecto sedativo puede ser potenciado cuando el producto se utiliza asociado con
alcohol. Este hecho influye sobre la habilidad para manejar o emplear maquinarias.
Tener en cuenta: Combinación con depresores del sistema nervioso central.
Puede manifestarse sinergia del efectok depresivo central cuando el midazolam se
administra simultáneamente con antipsicóticos, hipnóticos, ansiolíticos/sedantes,
agentes antidepresivos, analgésicos narcóticos, antiepilépticos, anestésicos y
antihistamínicos sedantes.
En el caso de los analgésicos narcóticos puede presentarse también un aumento de la
euforia, induciendo un incremento de la dependencia psíquica.
La actividad de las benzodiazepinas puede intensificarse por compuestos que inhiben
determinadas enzimas hepáticas (particularmente citocromo P 450) o por un mecanismo
desconocido (ranitidina).
Existe una interacción potencialmente significativa entre midazolam y los compuestos que
inhiben algunas enzimas hepáticas (en particular, citocromo P 450 III A). Las
experiencias clínicas indican claramente que estos compuestos modifican la
farmacocinética del midazolam y pueden inducir una sedación prolongada e incrementada.
Esta reacción se ha verificado hasta el presente con ketoconazol, itraconazol,
eritromicina, diltiazem, verapamil y en menor grado con cimetidina. Por consiguiente, la
prescripción de midazolam en pacientes que reciben los compuestos citados y otros que
inhiben P 450 III A debe ser evitada en la medida de lo posible. De lo contrario, la dosis
de midazolam debe ser reducida, generalmente hasta 50-75%. En tales casos debe controlarse
estrictamente al paciente.
Un estudio in vitro ha demostrado que la hidroxilación del midazolam puede ser
inhibida por numerosas sustancias (por ejemplo, amiodarona, neurolépticos), de lo que se
desprende que , teóricamente, son posibles interacciones con toda clase de medicamentos.
No obstante, no existen evidencias de que estos resultados sean clínicamente
significativos.
Reacciones Adversas:
Fenómenos tales como somnolencia durante el día, bloqueo de las
emociones, reducción del estado de alerta, confusión, fatiga, cefalea, debilidad
muscular, ataxia o visión borrosa pueden manifestarse predominantemente al iniciar el
tratamiento y generalmente desaparecen con la administración repetida.
Por otro lado, efectos tales como trastornos gastrointestinales, modificaciones de la
libido o reacciones cutáneas han sido comunicados en forma ocasional.
Cuando se utiliza en premedicación, el midazolam puede contribuir en la sedación
posoperatoria.
Amnesia: Con dosis terapéuticas puede manifestarse
amnesia anterógrada, pero el riesgo se incrementa con dosis elevadas. Los efectos
amnésicos pueden estar asociados con conductas inadecuadas (véase también Precauciones
y advertencias).
Depresión: La utilización de benzodizepinas puede
enmascarar una depresión preexistente.
Reacciones psiquiátricas y paradojales: Con el empleo
de benzodiazepinas o con agentes de este tipo se han registrado reacciones tales como
inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, delirio, episodios de ira, pesadillas,
alucinaciones, psicosis, conducta inadecuada y otros efectos adversos sobre el
comportamiento. Estas reacciones se manifiestan con mayor probabilidad en ancianos.
Dependencia: La utilización (incluso en dosis
terapéuticas) puede conducir al desarrollo de dependencia física: la interrupción del
tratamiento puede ocasionar un fenómeno de privación o de regresión. Puede presentarse
dependencia psíquica. También se han comunicado casos de abuso en adictos a muchas
drogas.
Sobredosificación:
Como con otras benzodiazepinas, la sobredosificación no representa una
amenaza para la vida si no se combina con otros depresores del sistema nervioso central
(incluyendo el alcohol). En el control de la sobredosificación con cualquier producto
medicinal debe primar el concepto de que en ella pueden estar involucrados múltiples
agentes.
A continuación de una sobredosis de benzodiazepinas orales puede inducirse el vómito (en
el lapso de una hora) si el paciente está consciente o efectuar un lavado gástrico con
protección de las vías respiratorias se está inconsciente. Si no constituye una ventaja
vaciar el estómago, debe darse carbón activado para reducir la absorción. En Terapia
Intensiva se prestará especial atención al control de las funciones respiratoria y
cardiovascular.
La sobredosis con benzodiazepinas se manifiesta generalmente en forma gradual por la
depresión del sistema nervioso central, pasando de la somnolencia al coma. En los casos
leves, los síntomas incluyen somnolencia, confusión mental y letargo; en los más
severos, ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, raramente coma y muy
excepcionalmente, muerte. El antagonista benzodiazepínico específico, flumazenil, puede
ser ventajoso para revertir los efectos severos de la sobredosificación por
benzodiazepinas.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital
más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología.
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