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Midazolam


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Acción Terapéutica: Hipnótico.

Indicaciones :
Tratamiento de breve duración del insomnio.
Las benzodiazepinas sólo deben indicarse cuando el trastorno es severo y bloquea o somete al individuo a un grado extremo de tensión emocional.
Sedación y premedicación antes de procedimientos diagnósticos o quirúrgicos.


Farmacocinética
Posología
Contraindicaciones
Precauciones y
      Advertencias
Interacciones
Reacciones Adversas
Sobredosificación

Características Farmacológicas - Propiedades

Acción farmacológica:

El midazolam ejerce una acción sedante e hipnótica de rápido comienzo y breve duración. Tiene asimismo propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes y miorrelajantes.

Farmacocinética:  

Absorción: Se absorbe rápida y completamente después de la administración oral. Debido al efecto del primer paso, la biodisponibilidad es de aproximadamente 40%. Con una dosis de 15 mg se logra un Cmax de 70-120 mg/ml con una Tmax de o,5-1,5 horas.

Distribución: Las concentraciones plasmáticas disminuyen en dos fases con vidas medias de 0,3-0,5 horas (fase de distribución) y de 1,5-3,5 horas (fase de eliminación); 96-98% del midazolam se liga a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución oscila entre 0,7-1,2 l/kg.

Eliminación: El midazolam se elimina por vía metabólica. Los metabolitos formados son sometidos a conjugación con ácido glucurónico y eliminados como glucurónidos por vía renal.

Metabolismo: El midazolam se metaboliza rápida y completamente; 30-50% del principio activo es ya metabolizado en el transcurso del primer pasaje a través del hígado.
El principal metabolito farmacológicamente activo es alfa-hidroxi-midazolam, cuya vida media de eliminación es más breve que la de la sustancia madre.
No se registra acumulación de midazolam o de sus metabolitos activos en administración prolongada una vez por día.

Posología y Formas de Administración

El tratamiento deberá ser tan breve como sea posible. Generalmente la duración oscila entre algunos días hasta un máximo de dos semanas. La disminución de la posología se hará en forma gradual según la respuesta del paciente.
En determinadas situaciones en que sea necesario extender el período máximo de tratamiento, sólo se admitirá una prolongación después de hacer una reevaluación del estado del paciente. Los comprimidos de midazolam deben ser tomados inmediatamente antes de acostarse e ingerirse enteros con un líquido.

Posología habitual
Adultos: La dosis oscilará entre 7,5 mg y 15 mg.
En ancianos y pacientes debilitados la dosis recomendada es de 7,5 mg.
El tratamiento debe comenzarse con la mínima dosis recomendada. La dosis máxima no debe sobrepasarse debido al riesgo incrementado de efectos adversos sobre el sistema nervioso central.

Instrucciones posológicas especiales
En los pacientes con deterioro de la función hepática, la dosis recomendada es de 7,5 mg. El midazolam puede ser tomado a cualquier hora del día, siempre que se pueda asegurar al paciente un sueño ininterrumpido de por lo menos 7-8 horas.
Si el paciente recibe simultáneamente cimetidina, eritromicina, diltiazem, verapamil, ketoconazol e itraconazol, véanse en la sección Interacciones las instrucciones posológicas para midazolam.

Premedicación
En premedicación (rango de dosis 7,5 mg- 15 mg), el midazolam debe ser tomado 30-60 minutos antes del procedimiento, salvo que se prefiera la vía parental.

Contraindicaciones:  

- Insuficiencia respiratoria grave
- Insuficiencia hepática severa
- Síndrome de apnea durante el sueño
- Niños
- Hipersensibilidad a las benzodiazepinas, al midazolam y a
   cualquiera de sus excipientes.
- Miastena grave

Precauciones y Advertencias: 

Tolerancia: Después del empleo reiterado durante algunas semanas puede disminuir la eficacia de los efectos hipnóticos de las benzodiazepinas de acción breve.

Dependencia: La utilización de benzodiazepinas o agentes de este tipo puede originar dependencia física y psíquica a estos fármacos. Este riesgo se intensifica según la dosis y la duración del tratamiento; es también mayor en pacientes con antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas.
Una vez que la dependencia física se ha instalado, la terminación abrupta del tratamiento se acompaña de síntomas de privación, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad extrema, tensión, inquietud, confusión e irritabilidad. En los casos severos pueden manifestarse los siguientes síntomas: desrealización, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo en las extremidades; hipersensibilidad ala luz, ruidos y contactos físicos; alucinaciones o ataques de epilepsia.

Insomnio de rebote: Con la supresión del tratamiento hipnótico puede presentarse un síndrome transitorio en el que los síntomas que condujeron a la terapéutica de una benzodiazepina o agentes de este tipo se reiteran en forma incrementada. Pueden también aparecer otras reacciones, tales como cambios de humor, ansiedad e inquietud.
Dado que el fenómeno de privación ("fenómeno rebote") es más intenso después de la suspensión abrupta del tratamiento, se aconseja disminuir gradualmente las dosis.

Duración del tratamiento: Debe ser lo más breve posible, pero no exceder las dos semanas. El proceso de disminución gradual debe adaptarse a cada paciente. No se prolongará este período sin hacer antes una reevaluación de la situación. Puede ser útil informar al paciente cuando inicia el tratamiento que éste será de duración limitada y explicarle con precisión cómo la dosificación se reducirá en forma progresiva. Además, es importante que el paciente tenga conocimiento de la posibilidad de un "fenómeno rebote", con lo cual minimiza la ansiedad sobre estos síntomas que pueden aparecer cuando el medicamento es discontinuado.
Con las benzodiazepinas de corta duración de acción existen indicaciones en las que pueden manifestarse fenómenos de privación en los intervalos posológicos, especialmente con altas dosis.

Amnesia: Las benzodiazepinas pueden inducir amnesia anterógrada. Esta situación se produce con mayor frecuencia varias horas después de ingerir el medicamento; por lo tanto, para reducir este riesgo, los pacientes deben asegurarse la posibilidad de tener un sueño ininterrumpido de 7-8 horas.

Reacciones psiquiátricas y paradojales: Con el empleo de las benzodiazepinas o con agentes de este tipo, se han registrado reacciones tales como inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, y más raramente delirio, arrebatos de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, conducta inadecuada y otros efectos adversos sobre el comportamiento. En estos casos es preciso discontinuar el medicamento. Estas reacciones se manifiestan con mayor probabilidad en ancianos.

Grupos específicos de pacientes: Ancianos: seguir las dosis recomendadas.
En pacientes con insuficiencia respiratoria crónica se aconseja una dosis menor debido al riesgo de depresión respiratoria.
Las benzodiazepinas no deben indicarse en el tratamiento de pacientes con severa insuficiencia hepática, ya que pueden desencadenar una encefalopatía: no se recomiendan para el tratamiento inicial de enfermedades psicóticas; no deberían ser utilizadas solas para tratar depresión o ansiedad asociada con depresión (por el riesgo de suicidio en tales pacientes) y se indicarán con extrema precaución en pacientes con antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas.
En pacientes susceptibles pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad.

Embarazo y lactancia: Los datos disponibles son insuficientes para valorar la seguridad de midazolam durante el embarazo y la lactancia.
Si el producto se prescribe a una mujer en edad de procrear, debería advertírsele considere con su médico la discontinuación del tratamiento si intenta quedar embarazada o sospecha que se halla en este estado.
Si excepcionalmente el profesional juzga que es esencial la administración de midazolam durante los tres últimos meses del embarazo o durante el trabajo de parto, debe tener en cuenta que pueden aparecer en el recién nacido efectos tales como hipotermia, hipotonía y moderada depresión respiratoria.
Además, los niños cuyas madres tomaron benzodiazepinas en forma crónica durante el último período de embarazo pueden haber desarrollado dependencia física y tener algún riesgo de generar síntomas de privación en el período posnatal.
Dado que las benzodiazepinas pasan a la leche materna, midazolam no debe ser administrado a las madres que amamantan.

Efectos sobre la habilidad para conducir vehículos y operar maquinarias: Sedación, amnesia, disminución de la concentración y función muscular alterada interfieren en forma adversa sobre la capacidad para conducir vehículos u operar maquinarias. Si la duración del sueño es insuficiente, puede intensificarse la probabilidad de debilitamiento del estado de alerta (véase también Interacciones).

Interacciones:

No se recomienda: Administración simultánea con alcohol.
El efecto sedativo puede ser potenciado cuando el producto se utiliza asociado con alcohol. Este hecho influye sobre la habilidad para manejar o emplear maquinarias.
Tener en cuenta: Combinación con depresores del sistema nervioso central.
Puede manifestarse sinergia del efectok depresivo central cuando el midazolam se administra simultáneamente con antipsicóticos, hipnóticos, ansiolíticos/sedantes, agentes antidepresivos, analgésicos narcóticos, antiepilépticos, anestésicos y antihistamínicos sedantes.
En el caso de los analgésicos narcóticos puede presentarse también un aumento de la euforia, induciendo un incremento de la dependencia psíquica.
La actividad de las benzodiazepinas puede intensificarse por compuestos que inhiben determinadas enzimas hepáticas (particularmente citocromo P 450) o por un mecanismo desconocido (ranitidina).
Existe una interacción potencialmente significativa entre midazolam y los compuestos que inhiben algunas enzimas hepáticas (en particular, citocromo P 450 III A). Las experiencias clínicas indican claramente que estos compuestos modifican la farmacocinética del midazolam y pueden inducir una sedación prolongada e incrementada. Esta reacción se ha verificado hasta el presente con ketoconazol, itraconazol, eritromicina, diltiazem, verapamil y en menor grado con cimetidina. Por consiguiente, la prescripción de midazolam en pacientes que reciben los compuestos citados y otros que inhiben P 450 III A debe ser evitada en la medida de lo posible. De lo contrario, la dosis de midazolam debe ser reducida, generalmente hasta 50-75%. En tales casos debe controlarse estrictamente al paciente.
Un estudio in vitro ha demostrado que la hidroxilación del midazolam puede ser inhibida por numerosas sustancias (por ejemplo, amiodarona, neurolépticos), de lo que se desprende que , teóricamente, son posibles interacciones con toda clase de medicamentos. No obstante, no existen evidencias de que estos resultados sean clínicamente significativos.

Reacciones Adversas:  

Fenómenos tales como somnolencia durante el día, bloqueo de las emociones, reducción del estado de alerta, confusión, fatiga, cefalea, debilidad muscular, ataxia o visión borrosa pueden manifestarse predominantemente al iniciar el tratamiento y generalmente desaparecen con la administración repetida.
Por otro lado, efectos tales como trastornos gastrointestinales, modificaciones de la libido o reacciones cutáneas  han sido comunicados en forma ocasional.
Cuando se utiliza en premedicación, el midazolam puede contribuir en la sedación posoperatoria.

Amnesia: Con dosis terapéuticas puede manifestarse amnesia anterógrada, pero el riesgo se incrementa con dosis elevadas. Los efectos amnésicos pueden estar asociados con conductas inadecuadas (véase también Precauciones y advertencias).

Depresión: La utilización de benzodizepinas puede enmascarar una depresión preexistente.

Reacciones psiquiátricas y paradojales: Con el empleo de benzodiazepinas o con agentes de este tipo se han registrado reacciones tales como inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, delirio, episodios de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, conducta inadecuada y otros efectos adversos sobre el comportamiento. Estas reacciones se manifiestan con mayor probabilidad en ancianos.

Dependencia: La utilización (incluso en dosis terapéuticas) puede conducir al desarrollo de dependencia física: la interrupción del tratamiento puede ocasionar un fenómeno de privación o de regresión. Puede presentarse dependencia psíquica. También se han comunicado casos de abuso en adictos a muchas drogas.

Sobredosificación:  

Como con otras benzodiazepinas, la sobredosificación no representa una amenaza para la vida si no se combina con otros depresores del sistema nervioso central (incluyendo el alcohol). En el control de la sobredosificación con cualquier producto medicinal debe primar el concepto de que en ella pueden estar involucrados múltiples agentes.
A continuación de una sobredosis de benzodiazepinas orales puede inducirse el vómito (en el lapso de una hora) si el paciente está consciente o efectuar un lavado gástrico con protección de las vías respiratorias se está inconsciente. Si no constituye una ventaja vaciar el estómago, debe darse carbón activado para reducir la absorción. En Terapia Intensiva se prestará especial atención al control de las funciones respiratoria y cardiovascular.
La sobredosis con benzodiazepinas se manifiesta generalmente en forma gradual por la depresión del sistema nervioso central, pasando de la somnolencia al coma. En los casos leves, los síntomas incluyen somnolencia, confusión mental y letargo; en los más severos, ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, raramente coma y muy excepcionalmente, muerte. El antagonista benzodiazepínico específico, flumazenil, puede ser ventajoso para revertir los efectos severos de la sobredosificación por benzodiazepinas.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología.


 


 

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