|
En tres estudios conducidos en pacientes no diabéticos, se demostraron
reducciones medias significativas respecto a la evaluación
basal hasta el año de tratamiento con Rimonabant 20 mg comparado con placebo.
Desde la evaluación basal hasta el primer año se
demostró una pérdida de peso promedio de 6,5 kg con Rimonabant 20 mg comparado
con una pérdida de peso promedio de 1,6 kg con
placebo (Diferencia -4,9 kg IC95% -5,3; -4,4; p < 0,001). En un ensayo que
enroló diabéticos tipo 2, al año, se demostró una pérdida de peso
promedio de 5,3 kg con Rimonabant 20 mg versus una pérdida de 1,4 kg con placebo
(Diferencia -3,9 kg IC95% -4,6; -3,3; p < 0,001).
La mayor reducción de peso observada se obtuvo dentro de los primeros nueve
meses de tratamiento. Rimonabant 20 mg fue efectivo
para mantener la pérdida de peso hasta los dos años. La pérdida de peso a los
dos años fue de 5,1 kg en los pacientes que recibieron
Rimonabant 20 mg y de 1,2 kg en los que recibieron placebo (Diferencia -3,8 kg;
IC95% -4,4; -3,3; p < 0,001).
El rimonabant 20 mg redujo el riesgo de recuperación de peso. Los pacientes que
recibieron Rimonabant 20 mg durante un año fueron
realeatorizados para recibir Rimonabant 20 mg o placebo. A los dos años, los
pacientes que continuaron con rimonabant tuvieron una
pérdida de peso total promedio de 7,5 kg durante los 2 años, mientras que los
pacientes realeatorizados en el grupo placebo durante
el segundo año tuvieron una pérdida de peso total promedio de 3,1 kg durante los
2 años. A los dos años, la diferencia en la pérdida
de peso total entre Rimonabant y placebo fue de -4,2 kg (IC 95% -5,0; -3,4; p <
0,001).
El tratamiento con rimonabant se asoció con reducciones significativas de la
circunferencia de la cintura, conocido indicador de la
grasa intra-abdominal.
Los efectos sobre el peso corporal parecieron ser consistentes entre hombres y
mujeres. Debido al escaso número de
pacientes, no se obtuvieron conclusiones con respecto a los efectos en pacientes
mayores de 75 años o en pacientes asiáticos/orientales.
Manejo del peso y factores de riesgo adicionales:
En los estudios en no diabéticos que incluyeron una población mixta de sujetos
con/sin dislipemia (tratada), se observó un aumento
de HDL-c y una disminución de los triglicéridos (al año). Se observó un aumento
promedio de HDL-c del 16,4% con rimonabant
20 mg (HDL-c basal 1,24 mmol/l) comparado con un aumento del 8,9% con placebo (HDL-c
basal 1,21 mmol/l). La diferencia fue
estadísticamente significativa (Diferencia 7,9% IC95% 6,6%; 9,2%; p< 0,001). Se
observó una disminución promedio de los triglicéridos
del 6,9% con rimonabant 20 mg (TG basales 1,62 mmol/l) comparado con un aumento
del 5,8% con placebo (TG basales 1,65
mmol/l). La diferencia fue estadísticamente significativa (Diferencia -13,3%
IC95% -16,5%; -10,2%; p < 0,001). Se estima que aproximadamente
la mitad de las mejorías observadas en HDL-c y triglicéridos en los pacientes
que recibieron rimonabant 20 mg fueron
superiores a las esperadas para la pérdida de peso solamente. En general,
Rimonabant 20 mg no tuvo efectos significativos sobre
los niveles de colesterol total o LDL-c.
En el estudio en pacientes diabéticos tipo 2 con sobrepeso u obesidad tratados
con metformina o sulfonilureas se observó una
mejoría de la HbA1c. El cambio absoluto en la HbA1c al año fue de -0,6 con
rimonabant 20 mg (basal de 7,2%) y +0,1 con placebo
(basal de 7,3%). Las diferencias fueron estadísticamente significativas
(diferencia de -0,7%, IC95% -0,80; -0,5; p < 0,001). Los cambios
de HDL-c y TG en esta población fueron similares a los de la población no
diabética. Se estima que aproximadamente la mitad de las
mejorías de la HbA1c en los pacientes tratados con rimonabant 20 mg fue superior
a la esperada para la pérdida de peso solamente.
Farmacocinética:
La farmacocinética de rimonabant es bastante proporcional a la dosis hasta
alrededor de los 20 mg. El ABC (área bajo la curva)
aumentó menos que en proporción con dosis superiores a los 20 mg.
Absorción:
El rimonabant manifiesta una alta permeabilidad in vitro y no es un sustrato de
la glicoproteína P. No se determinó la biodisponibilidad
absoluta de rimonabant. Después de administrar dosis diarias múltiples de 20 mg
a sujetos sanos en ayunas, se logran concentraciones
plasmáticas máximas de rimonabant aproximadamente a las 2 horas, con niveles
plasmáticos en estado de equilibrio estacionario
alcanzados aproximadamente dentro de los 13 días (Cmax = 196 ± 28,1 ng/ml;
Cvalle = 91,6 ± 14,1 ng/ml; ABC 0-24 = 2960 ± 268 ng.h/ml).
La exposición a rimonabant en el estado de equilibrio estacionario es 3,3 veces
superior a la observada luego de la primera dosis. El
análisis farmacocinético poblacional demostró menores fluctuaciones de la
concentración plasmática pico-valle pero no mostró
diferencias en el ABC en el estado de equilibrio estacionario con la ganancia de
peso. Mientras se incrementa el peso de 65 a 200 kg,
se espera que la Cmax descienda un 24% y la Cvalle aumente un 5%. El tiempo al
estado de equilibrio estacionario es mayor en
pacientes obesos (25 días) debido al mayor volumen de distribución de estos
pacientes. El análisis farmacocinético poblacional mostró
que la farmacocinética de rimonabant es similar en sujetos sanos no fumadores y
pacientes fumadores.
Efecto de los alimentos:
La administración de rimonabant a sujetos sanos en ayunas o con una comida rica
en grasas demostró que la Cmax y el ABC aumentaron
67% y 48% respectivamente, bajo condiciones alimentarias. En los estudios
clínicos se tomó Rimonabant 20 mg durante la mañana,
generalmente antes del de desayuno.
Distribución:
La unión de rimonabant a proteínas plasmáticas humanas in vitro es elevada
(>99,9%) y no saturable con un amplio rango de concentración.
El volumen de distribución periférico aparente de rimonabant parece estar
relacionado con el peso corporal, ya que los
pacientes obesos tienen un mayor volumen de distribución que los sujetos con
peso normal.
Biotransformación:
El rimonabant es metabolizado in vitro tanto por la vía del CYP3A como por la de
la amidohidrolasa (predominantemente hepática).
Los metabolitos circulantes no contribuyen a su actividad farmacológica.
Eliminación:
El rimonabant es eliminado principalmente por el metabolismo y la posterior
excreción biliar de los metabolitos. Sólo el 3% aproximadamente
de la dosis de rimonabant se elimina en la orina, mientras que aproximadamente
el 86% de la dosis es excretada en las
heces como fármaco inalterado o como metabolitos. En los pacientes obesos, la
vida media de eliminación es mayor (alrededor de
16 días) que en los pacientes no obesos (alrededor de 9 días) debido al mayor
volumen de distribución.
B.1. Poblaciones especiales:
B.1.1. Raza. En estudios con dosis únicas y repetidas, la Cmax y el ABC de
rimonabant fueron similares en sujetos sanos japoneses
y caucásicos, mientras que la vida media de eliminación fue menor en los sujetos
japoneses (3-4 días) en comparación con los
sujetos caucásicos (alrededor de 9 días). La diferencia en la vida media se
debió a las diferencias en el volumen de distribución periférico
como consecuencia del menor peso de los pacientes japoneses. Los pacientes de
raza negra pueden tener una Cmax hasta un 31%
menor y un ABC hasta un 43% menor que los pacientes de otras razas.
B.1.2. Sexo: La farmacocinética de rimonabant es similar en mujeres y hombres.
B.1.3. Pacientes de edad avanzada: Los pacientes ancianos tienen una exposición
levemente mayor que los pacientes jóvenes.
Basado en un análisis farmacocinético poblacional (rango de edad 18 - 81 años),
se calcula que un paciente de 75 años tiene una Cmax
21% mayor y un ABC 27% mayor que un paciente de 40 años.
B.1.4. Pacientes con insuficiencia hepática: El deterioro hepático leve no
altera la exposición a rimonabant. No existen datos suficientes para
sacar conclusiones en cuanto a la farmacocinética en deterioro hepático
moderado. No se evaluaron pacientes con deterioro hepático severo.
B.1.5. Pacientes con insuficiencia renal: No se estudió específicamente el
efecto de la función renal sobre la farmacocinética de
rimonabant. Según los datos de estudios farmacocinéticos poblacionales, el
deterioro renal leve y moderado no parece afectar la
farmacocinética de rimonabant. Datos limitados sugieren una mayor exposición en
los pacientes con deterioro renal moderado
(aumento del 40% en el ABC). No existen datos en deterioro renal severo.
Datos preclínicos de seguridad:
Las siguientes fueron reacciones adversas no observadas en estudios clínicos
pero sí en animales con niveles de exposición similares
a los niveles de exposición clínica y con una posible relevancia para su uso
clínico:
En roedores y macacos se observaron convulsiones esporádicamente. No se
observaron convulsiones en perros durante un estudio de
3 meses. En algunos, pero no en todos los casos, el inicio de las convulsiones
pareció estar asociado con el estrés del procedimiento,
como la manipulación de los animales. Se halló actividad proconvulsivante del
rimonabant en uno de dos estudios de seguridad
farmacológica. No se observaron efectos adversos del rimonabant sobre los
patrones EEG en ratas.
En estudios en roedores se observó una mayor incidencia y/o severidad de signos
clínicos sugestivos de una mayor hiperestesia táctil.
No se descarta el efecto directo de rimonabant.
En estudios a largo plazo en ratas se observó esteatosis hepática y un
incremento de necrosis centrolobulillar dependiente de la dosis.
No se descarta el efecto directo de rimonabant.
En estudios estándar de fertilidad en ratas hembras (medicadas durante 2 semanas
antes del apareamiento), hubo una periodicidad
del estro anormal y una reducción del cuerpo lúteo y del índice de fertilidad
con dosis de rimonabant que indujeron toxicidad
materna (30 y 60 mg/kg/día). No se observaron efectos adversos sobre la
fertilidad o la periodicidad del estro posterior a un tratamiento
de mayor duración antes del apareamiento (9 semanas) que posibilitó la
recuperación del efecto inicial de rimonabant. En cuanto a
los parámetros reproductivos, no se observaron diferencias entre los animales
tratados y los controles con 30 mg/kg, observándose aún
con 60 mg/kg (menor número de cuerpos lúteos, implantes, fetos totales y
viables).
Se observaron malformaciones esporádicas (anencefalia, microftalmia,
ensanchamiento de los ventrículos cerebrales y onfalocele) en estudios
de toxicidad embriofetal en conejos con dosis resultantes en exposiciones
comparables con las exposiciones clínicas. Aunque se observó
toxicidad materna con estas dosis, no puede excluirse la relación con el
tratamiento. No se observaron malformaciones relacionadas
con el tratamiento en ratas.
Se evaluaron los efectos de rimonabant en el desarrollo pre y post-natal en
ratas con dosis de hasta 10 mg/kg/día. En el periodo
pre-destete hubo un incremento de la mortalidad de los cachorros relacionado con
el tratamiento. El incremento de la mortalidad
de los cachorros puede atribuirse al fracaso del amamantamiento materno, a la
ingestión de rimonabant en la leche y/o a la inhibición
del reflejo de succión que, de acuerdo a lo informado en la literatura, en
ratones recién nacidos se inicia por señales endocannabinoides
a través de receptores CB1. En la literatura hay reportes sobre la distribución
espacial y la densidad de los receptores CB1 en los cambios
cerebrales durante el desarrollo (tanto en roedores como en humanos). Se
desconoce la importancia potencial de este hecho con la
administración de un antagonista de CB1. En el estudio de desarrollo pre y
post-natal en ratas, la exposición a rimonabant in útero y a
través de la lactancia no produjo alteraciones sobre el aprendizaje o la
memoria, pero se observaron efectos ambiguos sobre la actividad motora
y la respuesta al sobresalto auditivo en los cachorros como resultado de la
exposición a rimonabant.
Posología y Formas de Administración:
En adultos, la dosis recomendada es de un comprimido de 20 mg por día tomado en
la mañana antes del desayuno.
El tratamiento debe ser introducido con una dieta levemente reducida en
calorías.
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de rimonabant más allá de los 2 años.
Efectos Adversos:
Se ha evaluado la seguridad de Rimonabant 20 mg en aproximadamente 2500
pacientes, enrolados en estudios que evaluaron los efectos
metabólicos y la pérdida de peso en pacientes con sobrepeso u obesos y en,
aproximadamente, 3800 pacientes con otras indicaciones.
En estudios controlados con placebo la tasa de discontinuación debido a
reacciones adversas fue del 15,7% para los pacientes que
recibieron rimonabant. Las reacciones adversas más comunes que resultaron en
discontinuación fueron: náuseas, alteraciones del
estado de ánimo con síntomas depresivos, trastornos depresivos, ansiedad y
mareos.
Se reportaron trastornos depresivos con el uso de rimonabant 20 mg en el 3,2% de
los pacientes obesos o con sobrepeso con factores
de riesgo asociados. Generalmente, fueron leves o moderados en cuanto a su
severidad y todos los casos se recuperaron luego del
tratamiento correctivo o de la discontinuación de rimonabant y no mostraron
características distintivas en comparación con los
casos reportados en los grupos control.
La tabla siguiente muestra todas las reacciones adversas emergentes del
tratamiento en cuatro estudios controlados con placebo, en
pacientes tratados para lograr la disminución de peso y trastornos metabólicos
relacionados cuando sus incidencias superaron de forma
estadísticamente significativa la tasa correspondiente al placebo (para los
eventos ≥ 1 %) o cuando se consideraron clínicamente
relevantes (para los eventos < 1 %).
Clasificación de los efectos indeseables según la frecuencia esperada:
Muy frecuentes (≥ 10%); frecuentes (≥1, < 10%); poco frecuentes (≥ 0.1, < 1%);
raros (≥0.01, <0.1%); muy raros (<0,01%).
| Sistema Orgánico |
Muy Frecuentes |
Frecuentes |
Poco frecuentes |
Raros |
| Infecciones e
infestaciones |
Infección de la vía aérea
superior |
Gastroenteritis |
|
|
| Trastornos psiquiátricos |
|
Ansiedad,
Insomnio.
Alteraciones del estado
de ánimo
con síntomas
depresivos.
Trastornos depresivos.
Irritabilidad. Nerviosismo
Parasomnias.Trastornos del sueño. |
Síntomas de pánico.
Ira.
Disforia:
Trastornos
emocionales.
|
Alucinaciones. |
| Trastornos del sistema
nervioso |
|
Mareos. Pérdida de la
memoria.
Hipoestesia,
Ciatalgia. |
Letargo. |
|
| Trastornos vasculares |
|
Sofocos. |
|
|
| Trastornos respiratorios y
torácicos |
|
|
Hipo. |
|
| Trastornos
gastrointestinales |
Náuseas |
Diarrea, Vómitos. |
|
|
| Trastornos de la piel y
tejido subcutáneo |
|
Prurito,
Hiperhidrosis. |
Sudoración nocturna. |
|
Trastornos
musculoesqueléticos y
del tejido conectivo |
|
Tendinitis, Calambres y
Espasmos musculares. |
|
|
| Trastornos Generales |
|
Influenza, Astenia/fatiga |
|
|
Lesiones,
envenenamiento y
complicaciones por
procedimientos |
|
Esguinces, Contusiones,
Caídas. |
|
|
En estudios clínicos para otras indicaciones se reportaron frecuentemente las
siguientes reacciones adversas adicionales:
- infecciones e infestaciones: sinusitis
- trastornos del metabolismo y nutrición: disminución del apetito, anorexia
- trastornos del sistema nervioso: trastornos de la atención
- trastornos gastrointestinales: boca seca, malestar gástrico.
Eventos adversos de laboratorio:
Rimonabant no ha demostrado alterar las pruebas de laboratorio.
Advertencias:
Rimonabant se metaboliza en el hígado, por lo tanto se aconseja precaución en
pacientes con deterioro hepático moderado. No se estudió
la farmacocinética ni la seguridad de rimonabant en pacientes con deterioro
hepático severo; su uso, en estos pacientes, no se recomienda.
Existen datos limitados en pacientes con deterioro renal moderado y no existen
datos en pacientes con deterioro renal severo.
Rimonabant no debe utilizarse en pacientes con deterioro renal severo (véase
Poblaciones especiales y farmacocinética).
La eficacia y seguridad de rimonabant en pacientes mayores de 75 años de edad no
ha sido suficientemente establecida. Rimonabant
debe utilizarse con precaución en esta población (ver farmacocinética).
No se estudió rimonabant en pacientes tratados por epilepsia. En los ensayos
clínicos no se observaron diferencias en la incidencia de
convulsiones en pacientes que recibieron rimonabant o placebo. Sin embargo,
Rimonabant debe utilizarse con precaución en estos
pacientes, ver datos pre-clínicos.
El efecto clínico (pérdida de peso) de rimonabant en paciente de raza negra fue
menor que en caucásicos. Esto podría ser causado por una
depuración mayor de rimonabant que en los caucásicos, resultando en una menor
exposición (ver farmacocinética).
Rimonabant debe utilizarse con precaución en combinación con inhibidores
potentes de la CYP3A4 (por ej. ketoconazol, itraconazol,
ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona) (ver interacciones).
Como los comprimidos de Rimonabant contienen lactosa, pacientes con trastornos
hereditarios raros de intolerancia a la galactosa,
deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar
este medicamento.
Debe instruirse a los pacientes sobre no aumentar su dosis de Rimonabant.
La obesidad es un trastorno que puede estar asociado con depresión u otras
alteraciones psiquiátricas. Se han informado trastornos
depresivos en pacientes que tomaron rimonabant 20 mg (ver reacciones adversas).
No debe comenzarse el tratamiento con rimonabant
en pacientes con enfermedades psiquiátricas serias no controladas como la
depresión mayor. Primero debe iniciarse el tratamiento
adecuado de esta condición y el tratamiento con rimonabant y considerar el
tratamiento con rimonabant una vez que la enfermedad
psiquiátrica esté controlada.
Como existen datos limitados en cuanto a pacientes que reciben medicación
antidepresiva combinada con rimonabant, su uso no
se recomienda en estos pacientes.
Los pacientes que tuvieron eventos cardiovasculares (infarto de miocardio,
enfermedad cerebrovascular, etc.) en los 6 meses previos
fueron excluidos de los estudios con rimonabant.
Precauciones:
Embarazo:
No existen estudios apropiados ni bien controlados en embarazadas. Los datos en
animales no son concluyentes pero sugieren posibles efectos
deletéreos sobre el desarrollo embrionario/fetal (ver datos pre-clínicos). Se
desconoce el riesgo potencial en humanos. Por lo tanto, no se
recomienda su uso durante el embarazo. Las pacientes deben informar a su médico
si se embarazan durante el tratamiento con Rimonabant.
Lactancia:
El rimonabant ha sido detectado en la leche de ratas en lactancia y puede
inhibir el reflejo de succión. Se desconoce si el rimonabant
es excretado en la leche humana. Rimonabant está contraindicado durante la
lactancia (ver contraindicaiones).
Efectos sobre la capacidaad de conducir y utilizar maquinarias:
No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir y
utilizar máquinas.
Investigaciones cognitivas en estudios de farmacología clínica demostraron que
el rimonabant carece de efectos cognitivos o sedativos
significativos.
Interacciones medicamentosas:
El Rimonabant es metabolizado in vitro tanto por la vía de la CYP3A como por la
de la amidohidrolasa (predominantemente hepática).
La administración concomitante de inhibidores de la CYP3A4 conduce a una mayor
exposición a rimonabant. Se espera que la
administración concomitante de inductores de la CYP3A4 reduzca la exposición a
rimonabant.
Efectos potenciales de otros medicamentos sobre rimonabant:
La administración concomitante de ketoconazol (un potente inhibidor de la
CYP3A4) aumentó el ABC de rimonabant un 104% (intervalo
de confianza 95%: 40% - 197%). Se espera un incremento similar en su acción con
otros inhibidores potentes del CYP3A4. Se recomienda
precaución durante el uso concomitante de Rimonabant con inhibidores potentes del
CYP3A4 (por ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir,
telitromicina, claritromicina, nefazodona).
Aunque no se ha estudiado la administración simultánea de inductores del CYP3A4
(por ej. rifampicina, fenitoína, fenobarbital,
carbamacepina, hierba de San Juan), se espera que la administración concomitante
de inductores potentes del CYP3A4 reduzcan la
concentración plasmática de rimonabant y resulte en la pérdida de su eficacia.
La co-administración de orlistat, etanol o lorazepam no tuvo efectos
significativos sobre los niveles plasmáticos de rimonabant.
Efectos potenciales de rimonabant sobre otros medicamentos:
No se ha estudiado el efecto inhibitorio in vivo sobre el CYP2C8. Sin embargo,
rimonabant tuvo un leve efecto inhibitorio sobre la
CYP2C8 in vitro. La capacidad de inhibir al CYP2C8 in vivo parece ser baja. El
rimonabant no inhibe ni induce otras enzimas del CYP
o a la glicoproteína P (P-gp) in vitro. Esto se confirmó clínicamente con
estudios específicos de sondeo utilizando midazolam (sustrato
del CYP3A4), warfarina (sustrato del CYP2C9) y digoxina (sustrato de la P-gp).
La farmacocinética en el estado de equilibrio estacionario de un anticonceptivo
oral combinado de etinilestradiol/levonorgestrel no
se alteró significativamente con la administración concomitante de rimonabant.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad al componente activo o a cualquiera de los excipientes.
Lactancia.
Sobredosificación:
La experiencia con respecto a la sobredosificación con rimonabant es limitada.
En un estudio de tolerancia con dosis únicas en un
número limitado de sujetos sólo se reportaron síntomas menores tras la
administración de dosis de hasta 300 mg. Estos incluyeron
cefalea, euforia, fatiga e insomnio. El perfil farmacocinético demuestra que la
meseta de la exposición se alcanza con 180 mg. No
existe un antídoto específico para el rimonabant; por lo tanto, en casos de
sobredosis se tomarán las medidas de soporte necesarias.
El tratamiento debe consistir en las medidas generales empleadas en el manejo de
las sobredosis, tales como mantenimiento de la
vía aérea desobstruida, monitoreo de la función cardiovascular y las medidas de
tratamiento sintomático y soporte en general.
ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO
O COMUNICARSE CON LOS CENTROS DE
TOXICOLOGÍA.
|
