|
En estudios en animales, topiramato exhibió actividad anticonvulsivante en el test de MES
(convulsión ante electroshock máximo) en ratas y ratones, y resultó efectivo en modelos de
epilepsia en roedores, los cuales incluyeron crisis tónicas y símil ausencia en ratas
espontáneamente epilépticas (SER) y en crisis tónico clónicas en ratas inducidas por kindling
de la amígdala o isquemia global. Topiramato resultó sólo débilmente efectivo en el bloqueo
de las crisis tónicas inducidas por el antagonista del receptor GABA-A pentilenetetrazol.
Los estudios en ratones que recibieron la administración concomitante de topiramato y
carbamacepina o fenobarbital mostraron una acción anticonvulsivante sinérgica, mientras
que la combinación con fenitoína mostró una acción anticonvulsivante de adición. En
estudios controlados con terapias combinadas no se ha demostrado correlación entre
concentraciones plasmáticas de topiramato y su eficacia clínica. No se ha demostrado en
humanos evidencia de tolerancia
Farmacocinética:
Topiramato se absorbe en forma rápida y bien. Después
de la administración oral de 100 mg de topiramato a personas sanas, se alcanzó
una concentración plasmática máxima (Cmax) de 1,5 mg/ml en
2 a 3 horas (T max). Basados en la recuperación de la
radioactividad de la orina, el grado promedio de absorción de una dosis oral de
100 mg de topiramato marcado con C14 fue de por lo menos
el 81%. No hubo un efecto clínico significativo de la comida en la
biodisponibilidad de topiramato. Generalmente, 13 a 17% del topiramato se une a
proteínas plasmáticas. Se ha observado que con concentraciones plasmáticas
superiores a los 4 mg/ml existe una pequeña capacidad de topiramato de ligarse a
eritrocitos. El volumen de distribución varía en relación inversa a la dosis. El
volumen promedio de distribución aparente fue de 0.80 a 0.55 l/kg para una dosis
única variable entre 100 y 1200 mg. Se detectó una variación por sexo en el
volumen de distribución, con valores para mujeres de alrededor del 50% de
aquellos observados en hombres. Esto se atribuyó al mayor porcentaje de tejido
adiposo existente en pacientes del sexo femenino pero no posee consecuencias
clínicas.
Topiramato no se metaboliza extensamente (=20%) en voluntarios sanos. Se
metaboliza hasta un 50% en pacientes que reciben concomitantemente tratamiento
antiepiléptico con drogas conocidas como inductoras de las enzimas metabólicas.
Se han aislado 6 metabolitos, formados por hidroxilación, hidrólisis y
gluconización, detectados e identificados en plasma, orina y heces de humanos.
Cada metabolito representa menos del 3% de la radioactividad total excretada.
Después de la administración de topiramato marcado con C14.
Dos metabolitos, que conservan en gran parte la estructura de topiramato, fueron
testeados y se encontró que poseen poca o ninguna acción anticonvulsivante.
En humanos, la principal ruta de eliminación de topiramato inalterado y de sus
metabolitos es por vía renal (por lo menos 81% de la dosis). Aproximadamente el
66% de la dosis de topiramato marcado con C14 se excretó
sin cambio por orina dentro de los 4 días posteriores. Después de dosis de 50 mg
y 100 mg de topiramato administrados dos veces al día, el aclaramiento renal
medio fue de aproximadamente 18 ml/min y 17 ml/min, respectivamente. Hay
evidencias de reabsorción tubular renal. Esto está sustentado por estudios
realizados en ratas donde topiramato se administró conjuntamente con probenecid
y se observó un incremento significativo del aclaramiento renal de topiramato.
El aclaramiento plasmático en humanos es de aproximadamente 20 a 30 ml/min
después de una administración oral.
Topiramato mostró una baja variabilidad, con respecto a las concentraciones
plasmáticas, entre los pacientes y por lo tanto, tiene una farmacocinética
predecible. La farmacocinética de topiramato en voluntarios sanos es lineal con
un aclaramiento plasmático que permanece constante y un área bajo la curva de
concentración plasmática que aumenta en forma proporcional a la dosis con un
rango de dosis entre 100 y 400 mg administrados en una única dosis oral. A los
pacientes con función renal normal les puede llevar entre 4 y 8 días alcanzar
concentraciones plasmáticas estables. La Cmax promedio
después de dosis múltiples de 100 mg dos veces al día por vía oral,
administradas a voluntarios sanos fue de 6,76 mg/ml. Después de la
administración de dosis múltiples de 50 y 100 mg de topiramato, 2 veces al día,
la vida media de eliminación del plasma fue en promedio de 21 horas
aproximadamente.
La administración concomitante de dosis múltiples de topiramato, 100 a 400 mg
dos veces al día, con fenitoína o carbamacepina, muestra aumentos en las
concentraciones plasmáticas de topiramato proporcionales a la dosis
administrada.
El aclaramiento plasmático y renal de topiramato disminuye en pacientes con
función renal deteriorada (CLCR < 60 ml/min).El
aclaramiento plasmático disminuye en pacientes con enfermedad renal terminal.
Como resultado, se esperan concentraciones plasmáticas más elevadas estables de
topiramato para una dosis dada en pacientes con disfunción renal en comparación
con aquellos con función renal normal. Topiramato se elimina eficazmente del
plasma mediante hemodiálisis.
El aclaramiento plasmático de topiramato se mantiene inmodificable en personas
de edad avanzada en ausencia de una patología renal subyacente.
El aclaramiento plasmático de topiramato disminuye en pacientes con daño
hepático moderado o severo.
Posología y Modo de Administración:
Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas,
titulándolo posteriormente hasta alcanzar la dosis efectiva. La titulación
debería comenzar con 50 mg por la noche durante una semana. Luego, con
intervalos semanales, la dosis debería incrementarse de 50 a 100 mg y
administrarse en dos tomas. La titulación de la dosis debería hacerse en base a
la respuesta clínica. Algunos pacientes pueden alcanzar eficacia con una dosis
diaria.
En estudios clínicos como tratamiento adyuvante, la dosis efectiva fue de 200 mg
y fue la menor dosis estudiada. Por lo tanto esta es considerada como la dosis
efectiva mínima. La dosis diaria habitual es variable entre 200 y 400 mg
repartidos en dos dosis. Algunos pacientes han recibido dosis de hasta 1600 mg
por día.
Los comprimidos no deben partirse. Topiramato puede administrarse sin tener en
cuenta las comidas.
No es necesario monitorear las concentraciones plasmáticas de topiramato para
optimizar el tratamiento con Topiramato. En raras ocasiones, la adición de Topiramato
a fenitoína puede requerir un ajuste de la dosis de fenitoína para alcanzar un
óptimo efecto clínico. La adición o el abandono de fenitoína y carbamacepina al
tratamiento combinado con Topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de
Topiramato.
Estas recomendaciones posológicas se aplican a todos los adultos, incluyendo
aquellos de edad avanzada, en ausencia de enfermedad renal subyacente. (Véase
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS).
Dado que Topiramato es removido del plasma por hemodiálisis, se debería
administrar una dosis suplementaria de Topiramato equivalente a aproximadamente la
mitad de la dosis diaria en los días en que se realiza hemodiálisis. La dosis
suplementaria debería administrarse en dosis divididas al comienzo y al
finalizar el procedimiento de hemodiálisis. La dosis suplementaria puede variar
basándose en las características del equipo de diálisis empleado.
La experiencia existente con el uso de Topiramato en niños de 12 años o menores es
limitada.
Efectos Adversos:
La mayoría de estos efectos aparece al inicio del tratamiento (no más de 6-8
semanas). Con escalada lenta de la dosis y también con monoterapia los efectos
adversos disminuyen considerablemente.
Adultos:
En ensayos doble-ciego, algunos de los cuales incluyeron un período de titulación rápida, los
efectos adversos que ocurrieron con una frecuencia mayor o igual al 5% y con una incidencia
superior en los pacientes adultos tratados con topiramato que en los pacientes tratados con
placebo incluyeron: somnolencia, mareos, nerviosismo, ataxia, fatiga, trastornos del
lenguaje/problemas del habla, retraso psicomotor, visión anormal, dificultad en la memoria
NOS, confusión, parestesia, diplopía, anorexia, nistagmus, nausea, disminución de peso,
problemas del lenguaje, dificultad en la atención/concentración, depresión, dolor abdominal,
astenia y problemas de humor.
Efectos adversos que ocurrieron con una frecuencia menor pero que fueron considerados
potencialmente y clínicamente relevantes incluyeron: trastornos del gusto, agitación,
problemas cognitivos NOS, labilidad emocional, problemas de coordinación, marcha anormal,
apatía, síntomas psicóticos/psicosis; reacción /comportamiento agresivo, leucopenia y
nefrolitiasis. Casos aislados de eventos tromboembólicos han sido también reportados,
aunque una relación causal con la droga no ha sido establecida
Los Efectos Adversos identificados en ensayos clínicos, y durante la experiencia post-comercialización (indicada mediante “*”) están listados en la Tabla 1 según su incidencia en ensayos clínicos. Las frecuencias asignadas son las siguientes:
Muy frecuentes ≥1/10
Frecuentes ≥1/100 a <1/10
Poco frecuentes ≥1/1.000 a <1/100
Raras ≥1/10.000 a <1/1.000
Desconocidas: no puede estimarse a partir de los datos disponibles
| Tabla 1: Reacciones Adversas con Topiramato | Sistema de clasificación por órganos y sistemas. | Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Rara | Desconocidas | Exploraciones complementarias | Disminución del peso | Aumento de peso* | Presencia de cristales en orina, resultado anómalo de la prueba de la marcha, disminución del recuento de leucocitos | Disminución del bicarbonato en sangre |
| Trastornos cardíacos |
|
| Bradicardia, bradicardia sinusal, palpitaciones |
|
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
| Anemia | Leucopenia, trombocitopenia, linfadenopatía, eosinofilia | Neutropenia* |
| Trastornos del sistema nervioso | Parestesias, somnolencia, mareo | Alteración en la atención, deterioro de la memoria, amnesia, trastorno cognitivo, deterioro mental, deterioro de las habilidades psicomotoras, convulsión, coordinación anormal, temblores, letargia, hipoestesia, nistagmo, disgeusia, trastorno del equilibrio, disartria, temblor de acción, sedación | Nivel de consciencia reducido, convulsiones de gran mal, alteración del campo visual, convulsiones parciales complejas, trastorno del lenguaje, hiperactividad psicomotora, síncope, trastorno sensorial, babeo, hipersomnio, afasia, lenguaje repetitivo, hipocinesia, discinesia, mareo postural, baja calidad del sueño, sensación de quemazón, pérdida sensorial, parosmia, síndrome cerebeloso, disestesia, hipogeusia, estupor, aturdimiento, aura, ageusia, disgrafia, disfasia, neuropatía periférica, presíncope, distonía, formicación | Apraxia, trastorno del ritmo circadiano del sueño, hiperestesia, hiposmia, anosmia, temblor esencial, acinesia, falta de respuesta a estímulos |
| Trastornos oculares |
| Visión borrosa, diplopía, alteración visual | Reducción de la agudeza visual, escotoma, miopía*, sensación anormal en el ojo*, ojo seco, fotofobia, blefarospasmo, aumento del lagrimeo, fotopsia, midriasis, presbicia | Ceguera unilateral, ceguera transitoria, glaucoma, trastornos de la acomodación, alteración visual de la percepción de la profundidad, escotoma centelleante, edema palpebral*, ceguera nocturna, ambliopía | Glaucoma de ángulo estrecho*, maculopatía*, trastorno del movimiento ocular* | Trastornos del oído y del laberinto |
| Vértigo, tinitus, dolor en el oído | Sordera, sordera unilateral, sordera neurosensorial, desacómodo auditivo, deterioro auditivo |
|
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
| Disnea, epistaxis, congestión nasal, rinorrea | Disnea de esfuerzo, hipersecreción del seno paranasal, disfonía |
|
| Trastornos gastrointestinales | Náuseas, diarrea | Vómitos, estreñimiento, dolor en la parte superior del abdomen, dispepsia, dolor abdominal, boca seca, malestar del estómago, parestesia oral, gastritis, malestar abdominal | Pancreatitis, flatulencias, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor en la parte inferior del abdomen, hipoestesia oral, sangrado gingival, distensión abdominal, malestar epigástrico, dolor a la palpación abdominal, hipersecreción salivar, dolor oral, mal aliento, glosodinia |
|
| Trastornos renales y urinarios |
| Nefrolitiasis, polaquiuria, disuria | Cálculos urinarios, incontinencia urinaria, hematuria, incontinencia, urgencia en la micción, cólicos renales, dolor renal | Cálculos en la uretra, acidosis tubular renal* |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
| Alopecia, exantema, prurito | Anhidrosis, hipoestesia facial, urticaria, eritema, prurito generalizado, exantema macular, decoloración de la piel, dermatitis alérgica, hinchazón de la cara | Síndrome de Stevens-Johnson*, eritema multiforme*, olor anormal de la piel, edema periorbital*, urticaria localizada | Necrólisis tóxica epidérmica* | Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
| Artralgia, espasmos musculares, mialgia, calambres musculares, debilidad muscular, dolor en el pecho músculo esquelético | Inflamación de las articulaciones*, rigidez musculoesquelética, dolor en el flanco, fatiga muscular | Molestia en los miembros* |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
| Anorexia, pérdida de apetito | Acidosis metabólica, hipopotasemia, aumento del apetito, polidipsia | Acidosis hipercloremia |
| Infecciones e infestaciones | Nasofaringitis* |
|
|
|
| Trastornos vasculares |
|
| Hipotensión, hipotensión ortostática, rubor, sofoco | Fenómeno de Raynaud |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Fatiga | Pirexia, astenia, irritabilidad, alteración en el modo de andar, malestar general, malestar | Hipertermia, sed, síndrome gripal*, inercia, frigidez periférica, sensación de borrachera, nerviosismo | Edema facial, calcinosis |
| Circunstancias sociales |
|
| Dificultad de aprendizaje |
|
| Trastornos del sistema inmunológico |
| Hipersensibilidad |
|
| Edema alérgico*, edema conjuntivo* | Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
|
| Disfunción eréctil, disfunción sexual |
|
| Trastornos psiquiátricos | Depresión | Bradifrenia, insomnio, trastorno en la expresión del lenguaje, ansiedad, estado confusional, desorientación, agresividad, alteraciones del ánimo, agitación, cambios bruscos del humor, humor depresivo, cólera, comportamiento anormal | Ideación suicida, intentos de suicidio, alucinación, trastornos psicóticos, alucinación auditiva, alucinación visual, apatía, ausencia de diálogo/conversación espontáneo, trastornos del sueño, labilidad emocional, disminución de la líbido, inquietud, llanto, disfemia, euforia, paranoia, perseverancia, ataques de pánico, lagrimeo, trastornos en la lectura, insomnio de inicio, afectividad plana, pensamientos anormales, pérdida de la libido, decaimiento, insomnio medio, perturbación, despertar temprano por la mañana, reacción con pánico, exaltación del estado de ánimo | Manía, anorgasmia, trastornos de pánico, alteración en la estimulación sexual, sentimientos de desesperación*, orgasmo anormal, hipomanía, sensación orgásmica disminuida |
| * identificados como EAs a través de notificaciones espontáneas a partir de la experiencia post-comercialización. Sus frecuencias han sido calculadas basadas en datos de ensayos clínicos. |
Niños:
En ensayos doble –ciego, los efectos adversos que ocurrieron a una frecuencia igual o mayor
al 5% y con una incidencia superior en los pacientes adultos tratados con topiramato que en
los pacientes tratados con placebo incluyeron: somnolencia, anorexia, fatiga, nerviosismo,
trastornos de la personalidad, dificultad en la concentración/atención, reacción agresiva,
disminución de peso, trastornos afectivos, trastornos de la marcha, ataxia, sialorrea, nausea,
dificultad en la memoria NOS, hiperkinesia, mareos, trastornos del enguaje/relacionados con
el habla y parestesias
Precauciones y Advertencias:
Las drogas antiepilépticas, incluyendo
Topiramato, deberían ser retiradas en forma gradual para minimizar la posibilidad
de un aumento de la frecuencia convulsiva. En estudios clínicos, las dosis se
fueron reduciendo en 100 mg/día con intervalos semanales. En algunos pacientes,
el retiro se hizo con mayor rapidez y sin complicaciones.
La principal vía de eliminación de
topiramato no metabolizado y de sus metabolitos es la renal. La eliminación
renal depende de la función renal y es independiente de la edad. Aquellos
pacientes con daño renal moderado o severo pueden tardar entre 10 y 15 días en
alcanzar concentraciones plasmáticas estables en comparación con 4 a 8 días en
aquellos con función renal normal.
Como con todos los pacientes, el esquema
de titulación debería realizarse en base a la respuesta clínica (por ejemplo,
control de las convulsiones, prevención de efectos colaterales) con el
conocimiento que los pacientes con daño renal conocido pueden requerir un tiempo
más prolongado para alcanzar niveles estables con cada dosis.
Algunos pacientes, especialmente aquellos
con predisposición a las nefrolitiasis, pueden encontrarse frente a un mayor
riesgo para la formación de cálculos renales. Se recomienda una adecuada
hidratación para reducir este riesgo.
Los factores de riesgo para nefrolitiasis
incluyen antecedentes de formación de cálculos, antecedentes familiares de
nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo pueden, con
seguridad, predecir la formación de cálculos durante el tratamiento con
topiramato. Además, los pacientes a quienes se les administre otra medicación
que se asocie con nefrolitiasis pueden estar frente a un mayor riesgo.
Embarazo y Lactancia:
Como otras drogas antiepilépticas, topiramato demostró ser teratogénico en
ratones, ratas y conejos. En ratas, topiramato cruza la barrera placentaria.
No hay estudios en los cuales se haya
administrado Topiramato a mujeres embarazadas. Por lo tanto, Topiramato debería ser
usado durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales superan los
posibles riesgos para el feto.
Topiramato se excreta por la leche de
ratas dando de lactar. No se sabe si topiramato se excreta por leche humana.
Dado que muchas drogas se excretan por leche humana, se deberá tomar una
decisión en cuanto a discontinuar la lactancia o discontinuar el tratamiento,
tomando en consideración la importancia de la medicación para la madre.
Efectos sobre la capacidad de
conducir y/u operar maquinarias: Como con
todas las drogas antiepilépticas, Topiramato actúa en el sistema nervioso central
y puede producir somnolencia, mareos u otros síntomas relacionados. Estos
efectos adversos que de otra manera serían leves o moderados podrían
potencialmente ser peligrosos en pacientes que se encuentren conduciendo un
vehículo u operando maquinarias, particularmente hasta que la experiencia de
cada paciente con la medicación se haya establecido.
Interacciones:
Efectos de Topiramato sobre otras
drogas antiepilépticas: La adición de Topiramato
a otras drogas antiepilépticas (fenitoína, carbamacepina, ácido valproico,
fenobarbital, primidona) no ejerce ningún efecto sobre las concentraciones
plasmáticas estables de estas drogas, excepto en el paciente ocasional, en el
cual la adición de Topiramato a fenitoína puede resultar en un aumento de las
concentraciones plasmáticas de fenitoína. Esto posiblemente se deba a la
inhibición de la enzima específica isomorfa polimórfica (CYP2Cmeph).
Consecuentemente, a cualquier paciente bajo tratamiento con fenitoína que
presente signos o síntomas clínicos de toxicidad debería monitorearsele los
niveles de fenitoína.
Efectos de otras drogas
antiepilépticas sobre Topiramato: Fenitoína y
carbamacepina disminuyen las concentraciones plasmáticas de Topiramato. La adición
o el retiro de fenitoína o carbamacepina al tratamiento con Topiramato puede
requerir un ajuste de la dosis de éste último. Esto debería hacerse mediante
titulación del efecto clínico. La adición o el retiro de ácido valproico no
produce cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas
de Topiramato y, por lo tanto, no requiere ajustes de la dosis de Topiramato.
Digoxina:
En un estudio de dosis única, el area de digoxina plasmática bajo la curva (AUC)
de concentración plasmática disminuyó un 12% debido a la administración
concomitante de Topiramato. La relevancia clínica de esta observación no ha sido
aún establecida. Cuando se agrega o se retira Topiramato a pacientes bajo
tratamiento con digoxina, se debería prestar atención al monitoreo rutinario de
digoxina sérica.
Depresores del SNC:
La administración concomitante de Topiramato y alcohol u otros depresores del SNC
no ha sido evaluada en estudios clínicos. Se recomienda que Topiramato no se
administre concomitantemente con alcohol u otros depresores del SNC.
Anticonceptivos orales:
En un estudio realizado para estudiar la interacción con anticonceptivos orales,
se utilizó un producto que combinaba noretindrona y etinilestradiol. Topiramatono
afectó en forma significativa el aclaramiento oral de noretindrona, pero el
aclaramiento plasmático de la porción estrogénica aumentó en forma
significativa. Consecuentemente, la eficacia de bajas dosis (20 mg) de
anticonceptivos orales puede verse reducida en estas circunstancias. Aquellas
pacientes bajo tratamiento con anticonceptivos orales deberían ser advertidas
para que consulten en caso de cambio en sus menstruaciones.
Otros:
Cuando se administra concomitantemente Topiramato con otras drogas que predisponen
a nefrolitiasis, puede aumentar el riesgo de nefrolitiasis. Mientras se
administra Topiramato, drogas como estas deberían ser evitadas dado que pueden
crear un entorno fisiológico que aumente el riesgo de formación de cálculos
renales.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad a la droga o a cualquiera de sus
componentes.
Sobredosificación:
En caso de sobredosis aguda con Topiramato, si la ingestión
fuera reciente, se debería realizar lavado gástrico inmediatamente o inducción
del vómito. In vitro, el carbón activado no ha demostrado adsorber el topiramato,
por lo tanto, no se recomienda su uso en caso de sobredosis. Las medidas de
sostén deberán emplearse de acuerdo con la necesidad. La hemodiálisis es un
medio eficaz para remover topiramato del cuerpo. Sin embargo, en casos de
sobredosis aguda, incluyendo dosis de más de 20 g en un sólo individuo, no fue
necesaria la hemodiálisis.
El paciente debe ser bien hidratado.
En caso de sobredosis concurrir al centro asistencial más próximo o comunicarse con un centro de intoxicaciones.
|
