Farmacocinética:
Absorción y biodisponibilidad:
La agomelatina se absorbe bien y de forma rápida (>80%) después de su administración oral. La
biodisponibilidad absoluta es baja (<5% para la dosis terapéutica por vía oral) y la variabilidad
interindividual es importante. La biodisponibilidad aumenta en mujeres en comparación con los
hombres. La biodisponibilidad aumenta por la toma de anticonceptivos orales y disminuye por el
tabaco. La concentración plasmática máxima se alcanza entre 1 a 2 horas tras la administración.
En el intervalo posológico terapéutico, la exposición sistémica a la agomelatina aumenta de manera proporcional a la dosis. Con las dosis superiores, se observa una saturación del efecto de primer paso. La ingesta de alimentos (comida normal no rica en grasas) no modifica la biodisponibilidad ni la velocidad de absorción. La variabilidad aumenta con comidas ricas en grasas.
Distribución:
El volumen de distribución en equilibrio es de aproximadamente 35 l y la unión a las proteínas
plasmáticas es del 95%, independientemente de la concentración, y no se modifica con la edad ni en
pacientes con insuficiencia renal, pero la fracción libre es el doble en pacientes con insuficiencia
hepática.
Biotransformación:
La agomelatina se metaboliza rápidamente, después de su administración oral, principalmente
mediante la isoenzima hepática CYP 1A2; las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19 también están
implicadas pero con una menor contribución.
Los principales metabolitos, la agomelatina hidroxilada y desmetilada, carecen de actividad, se
conjugan enseguida y se eliminan por la orina.
Eliminación:
La eliminación es rápida, la semivida media plasmática varía entre 1 y 2 horas y el aclaramiento es
alto (aprox. 1.100 ml/min) y, es esencialmente metabólico.
La excreción es fundamentalmente urinaria (80%) en forma de metabolitos, mientras la excreción en
orina del compuesto inalterado es inapreciable.
La cinética no se modifica después de la administración repetida.
Insuficiencia renal:
No se ha observado una modificación relevante de los parámetros farmacocinéticos en pacientes con
insuficiencia renal grave (n=8, dosis única de 25 mg), pero debe tenerse precaución en pacientes con
insuficiencia renal moderada o grave ya que sólo se dispone de datos clínicos limitados en estos
pacientes.
Insuficiencia hepática:
En un estudio específico que incluía pacientes cirróticos con insuficiencia hepática crónica leve (tipo
A de Child-Pugh) o moderada (tipo B de Child-Pugh), la exposición a 25 mg de agomelatina aumentó
de forma sustancial (70 veces y 140 veces, respectivamente), en comparación con los voluntarios
agrupados (por edad, peso y tabaquismo) sin insuficiencia hepática.
Grupos étnicos:
No hay datos sobre la influencia de la raza en la farmacocinética de agomelatina.
Posología y Modo de Administración:
La dosis recomendada es de 25 mg una vez al día por vía oral antes de acostarse.
Al cabo de dos semanas de tratamiento, si no hay una mejoría de los síntomas, la dosis se puede
aumentar hasta 50 mg una vez al día, es decir 2 comprimidos de 25 mg que se tomarán juntos antes de
acostarse.
Se deben realizar pruebas de la función hepática en todos los pacientes: al inicio del tratamiento y
después, periódicamente tras aproximadamente seis semanas (final de la fase aguda), doce semanas y
veinticuatro semanas (final de la fase de mantenimiento) y, posteriormente, cuando esté clínicamente
indicado.
Los pacientes con depresión deben ser tratados durante un periodo de tiempo suficiente, al menos
6 meses, para asegurar que estén libres de síntomas.
Los comprimidos de agomelatina se pueden tomar con o sin alimentos.
Niños y adolescentes:
La agomelatina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la
ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.
Pacientes de edad avanzada:
No se ha demostrado adecuadamente la eficacia en pacientes de edad avanzada (>65 años). Sólo se
dispone de datos clínicos limitados sobre el uso de agomelatina en pacientes de edad avanzada (>65 años)
con episodios de depresión mayor. Por tanto, debe tenerse precaución cuando se prescriba agomelatina a
estos pacientes.
Pacientes con insuficiencia renal:
No se ha observado una modificación relevante en los parametros farmacocinéticos de agomelatina en
pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, sólo se dispone de datos clínicos limitados sobre
el uso de agomelatina en pacientes con depresión con insuficiencia renal grave o moderada que presentan
3
episodios de depresión mayor. Por tanto, debe tenerse precaución cuando se prescriba agomelatina a
estos pacientes.
Pacientes con insuficiencia hepática:
Agomelatina está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática.
Interrupción del tratamiento:
No es necesaria una disminución progresiva de la dosis cuando se interrumpe el tratamiento.
Efectos Adversos:
Durante los ensayos clínicos, más de 3900 pacientes con depresión recibieron agomelatina.
Las reacciones adversas fueron normalmente de leve a moderadas y aparecieron en las dos primeras
semanas de tratamiento.
Las reacciones adversas más frecuentes fueron naúseas y mareo.
Estas reacciones adversas fueron normalmente transitorias y en general no condujeron al abandono del
tratamiento.
Los pacientes con depresión presentan un número de síntomas que están asociados con la enfermedad
en sí misma. Por ello, a veces es difícil determinar qué síntomas son consecuencia de la propia
enfermedad y cuáles son consecuencia del tratamiento con agomelatina.
Las reacciones adversas están incluidas a continuación usando la siguiente convención: muy
frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a<1/100); raras (>1/10.000
a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos
disponibles). Las frecuencias no se han corregido respecto al placebo.
Trastornos del sistema nervioso:
Frecuentes: cefalea, mareo, somnolencia, insomnio, migraña,
Poco frecuentes: parestesia.
Trastornos oculares:
Poco frecuentes: visión borrosa.
Trastornos gastrointestinales:
Frecuentes: náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal epigástrico.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Frecuentes: hiperhidrosis
Poco frecuentes: eczema
Raras: rash eritematoso.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Frecuentes: dolor de espalda.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Frecuentes: cansancio.
Trastornos hepatobiliares:
Frecuentes: aumentos (>3 veces el límite superior del rango normal) en ALAT y/o ASAT (es decir
1,1% con agomelatina 25/50 mg vs. 0,7% con placebo).
Raras: hepatitis.
Trastornos psiquiátricos:
Frecuentes: ansiedad
Frecuencia no conocida: pensamientos o comportamiento suicida.
Advertencias:
Uso en niños y adolescentes:
agomelatina no está recomendado en el tratamiento de la depresión en pacientes menores de 18 años de
edad debido a que en este grupo de edad no se ha establecido la seguridad y eficacia de agomelatina. En
ensayos clínicos en niños y adolescentes tratados con otros antidepresivos, se han observado con
mayor frecuencia comportamientos suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad
(predominantemente agresión, comportamientos oposicionistas e ira) en comparación con aquellos
tratados con placebo.
Uso en pacientes de edad avanzada con demencia:
agomelatina no debe utilizarse para el tratamiento de episodios depresivos mayores en pacientes de edad
avanzada con demencia debido a que no se han establecido la seguridad y eficacia de agomelatina en
estos pacientes.
Manía/Hipomanía:
agomelatina se debe administrar con precaución en pacientes con antecedentes de manía o de hipomanía
y se suspenderá el tratamiento si el paciente desarrolla síntomas maníacos.
Suicidio/pensamientos suicidas:
La depresión está asociada con un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesión y suicidio
(acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión
significativa. Dado que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas o más de
tratamiento, se debe realizar un cuidadoso seguimiento de los pacientes hasta que se produzca dicha
mejoría. La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras
fases de la recuperación.
Se sabe que los pacientes con antecedentes de episodios relacionados con suicidio o aquellos que
presentan un grado significativo de pensamientos suicidas antes del comienzo del tratamiento, tienen
mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, y deben ser cuidadosamente vigilados
durante el tratamiento. Un metanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentos
antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos, mostró un aumento del riesgo del
comportamiento suicida cuando se administraban antidepresivos en comparación con placebo en
pacientes menores de 25 años.
Se debe realizar una cuidadosa supervisión de los pacientes y, en particular de aquellos con alto riesgo,
especialmente al inicio del tratamiento y tras los cambios de dosis. Se debe informar a los pacientes (y
cuidadores de los pacientes) sobre la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento clínico,
comportamiento o pensamientos suicidas y cambios inusuales del comportamiento y buscar consejo
médico inmediatamente si aparecen estos síntomas.
Asociación con inhibidores del CYP1A2:
La asociación con inhibidores potentes del CYP1A2 está contraindicada. Debe tenerse precaución al
prescribir agomelatina con inhibidores moderados del CYP1A2 (ej. propranolol, grepafloxacino,
enoxacino), ya que puede producirse un aumento de la exposición a agomelatina.
Aumento de las transaminasas séricas:
En los ensayos clínicos, se ha observado un aumento de las transaminasas séricas (>3 veces el limite
superior del rango normal) en pacientes tratados con agomelatina especialmente a la dosis de 50 mg. Cuando se interrumpió el tratamiento con agomelatina en estos pacientes, las transaminasas
séricas generalmente volvieron a los valores normales. Se deben realizar pruebas de la función
hepática en todos los pacientes: al inicio del tratamiento y después periódicamente tras
aproximadamente seis semanas (final de la fase aguda), tras aproximadamente doce y veinticuatro
semanas (final de la fase de mantenimiento) y posteriormente cuando esté clínicamente indicado.
Cualquier paciente que presente un aumento de las transaminasas séricas debe repetir las pruebas de la
función hepática en las siguientes 48 horas. El tratamiento debe interrumpirse si el aumento de las
transaminasas séricas sobrepasa 3 veces el límite superior del rango normal y las pruebas de la función
hepática deben realizarse periódicamente hasta que las transaminasas séricas vuelvan al valor normal.
Si algún paciente desarrolla síntomas que indiquen una alteración hepática se deben realizar pruebas
de la función hepática. La decisión sobre la conveniencia de que el paciente continúe con el
tratamiento con agomelatina, debe basarse en una valoración clínica y en los resultados de las pruebas de
laboratorio. Si se observa ictericia debe interrumpirse el tratamiento.
Debe tenerse precaución cuando se administre agomelatina a pacientes que consuman cantidades
considerables de alcohol o que estén tratados con medicamentos asociados con riesgo de daño
hepático.
Intolerancia a lactosa:
agomelatina contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de
lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia), o malabsorción de
glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Precauciones:
Embarazo y lactancia:
No se dispone de datos clínicos sobre mujeres expuestas a la agomelatina durante el embarazo. Los
estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo
embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal. Se debe actuar con precaución cuando se
prescriba este medicamento a mujeres embarazadas.
No se conoce si la agomelatina se excreta en la leche humana. La agomelatina o sus metabolitos se
excretan en la leche de ratas lactantes. No se han establecido los efectos potenciales de agomelatina
sobre los lactantes. Si se considera necesario el tratamiento con agomelatina, se debe interrumpir la
lactancia materna.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Sin embargo, considerando que el mareo y la somnolencia son reacciones adversas frecuentes, se debe
advertir a los pacientes que tengan cuidado ya que su capacidad para conducir vehículos o utilizar
máquinas puede verse afectada.
Interacciones medicamentosas:
Posibles interacciones que afectan a la agomelatina:
La agomelatina se metaboliza principalmente por el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) y por el
CYP2C9/19 (10%). Los medicamentos que interaccionan con estas isoenzimas pueden disminuir o
aumentar la biodisponibilidad de la agomelatina.
La fluvoxamina, un potente inhibidor del CYP1A2 e inhibidor moderado del CYP2C9, inhibe de
manera notable el metabolismo de la agomelatina produciendo que aumente 60 veces (rango 12-412)
la exposición a agomelatina. En consecuencia está contraindicada la administración de agomelatina junto
con inhibidores potentes del CYP1A2 (ej. fluvoxamina, ciprofloxacino).
La asociación de agomelatina con estrógenos (inhibidores moderados del CYP1A2) produce que
aumente varias veces la exposición a agomelatina. Aunque no se observó ningún indicio específico de
seguridad en los 800 pacientes tratados con agomelatina en asociación con estrógenos, debe tenerse
precaución al prescribir agomelatina junto con otros inhibidores moderados del CYP1A2 (ej.
propranolol, grepofloxacino, enoxacino) hasta que se adquiera más experiencia.
Posibilidad de que agomelatina afecte a otros medicamentos:
La agomelatina no induce los isoenzimas del CYP450 in vivo. La agomelatina no inhibe ni CYP1A2
in vivo ni el otro CYP450 in vitro. Por tanto, la agomelatina no modificará la exposición a los
medicamentos metabolizados por el CYP 450.
Medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas:
La agomelatina no modifica la concentración libre de medicamentos con elevada unión a proteínas
plasmáticas ni viceversa.
Otros medicamentos:
En ensayos clínicos de fase I no se encontró evidencia de interacción farmacocinética ó
farmacodinámica con medicamentos que podrían ser prescritos de forma concomitante con agomelatina
en la población diana: benzodiazepinas, litio, paroxetina, fluconazol y teofilina.
Alcohol:
No es aconsejable la combinación de agomelatina y alcohol.
Tratamiento electroconvulsivante (TEC):
No hay experiencia sobre la utilización conjunta de agomelatina y tratamiento electroconvulsivante.
Los estudios en animales no muestran propiedades proconvulsivantes. Así pues,
parece poco probable que se deriven secuelas clínicas de la utilización de tratamiento
electroconvulsivante durante la administración de agomelatina.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Insuficiencia hepática (es decir, cirrosis o enfermedad hepática activa).
Uso concomitante de inhibidores potentes del CYP1A2 (ej. fluvoxamina, ciprofloxacino).
Sobredosis:
Se dispone de experiencia limitada en relación con sobredosis de agomelatina. Durante el desarrollo
clínico, hubo pocos informes de sobredosis con agomelatina, tomada sola (hasta 450 mg) o en
asociación (hasta 525 mg) con otros medicamentos psicótropos. Los signos y síntomas de sobredosis
fueron limitados e incluían somnolencia y epigastralgia.
No se conocen antídotos específicos para agomelatina. El manejo de la sobredosis debe consistir en el
tratamiento de los síntomas clínicos y la supervisión rutinaria. Se recomienda seguimiento médico en
un entorno especializado.
Referencias:
Textbook of Psychopharmacology - Schatzberg, Alan and Nemeroff, Charles - American Psychiatric Publishing - 4th Edition 2009
US Food and Drug Administration (FDA): http://www.fda.gov/
PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=pubmed
European Medicines Agency (EMEA): http://www.emea.europa.eu/
Agencia Española de Medicamentos: http://www.agemed.es/
Administración Nacional de Medicamentos y Alimentos de Argentina (ANMAT): http://www.anmat.gov.ar/
|
