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Indicaciones:
Tratamiento de la depresión y de la dependencia nicotínica:
Para el tratamiento adjunto de la dependencia nicotínica, incluido en un
programa terapéutico adecuado (asesoramiento, intervenciones conductuales
y medidas de soporte).
El médico tratante debe tener en cuenta al iniciar el tratamiento que el
bupropion puede causar convulsiones generalizadas dosis dependientes (ver
Advertencias).
Posología:
Para dejar de fumar,
no deben emplearse dosis superiores a 300 (trescientos) mg/día. El
porcentaje del ataque de convulsiones asociado con dosis de bupropion de
liberación sostenida de hasta 300 mg/día es de aproximadamente 0,1%
(1/1.000). Esta exposición al tratamiento en la octava semana en
aproximadamente 3100 pacientes deprimidos. La información para la fórmula
de liberación inmediata de bupropion reveló una incidencia de ataques de
convulsiones de aproximadamente 0,4% (4/1.000) en pacientes depresivos
tratados con dosis que variaron de 300 a 400 mg/día. Además, la
incidencia de ataques de convulsiones estimada aumenta casi 100 veces
entre los 450 y 600 mg/día.
Factores del paciente: Los factores predisponentes que
puedan aumentar el riesgo de ataques de convulsiones con el uso de
bupropion incluyen historia de traumatismo de cráneo o infarto anterior,
tumor del sistema nerviosos central (CNS) y medicaciones concomitantes que
disminuyen el comienzo de los ataques de convulsiones.
Situaciones clínicas: Las circunstancias asociadas con
aumento en el riesgo de ataques de convulsiones incluyen, entre otras, uso
en exceso de alcohol; abstinencia abrupta de alcohol u otros sedantes;
adicción a opiáceos, cocaína o estimulantes; uso de estimulantes y anoréxicos
sin prescripción médica; y diabetes tratada con hipoglucemiantes orales
o insulina.
Medicación concomitante: Se sabe que muchos medicamentos
(por ejemplo antipsicóticos, antidepresivos, teofilina, esteroides sistémicos)
y regímenes de tratamiento (por ejemplo, discontinuación abrupta de
benzodiazepinas) reducen el inicio de los ataques de apoplegía.
Recomendaciones para reducir el riesgo de ataques de convulsiones:
Análisis restrospectivo de la experiencia clínica obtenido
durante el desarrollo de bupropion sugiere que el riesgo de ataques de
convulsiones pueden minimizarse si la dosis total diaria de bupropion no
excede 300 mg (la dosis máxima recomendada para dejar de fumar) y la
dosis diaria recomendada para la mayoría de los pacientes (300 mg/día)
se administra en dosis divididas (150 mg diarios 2 veces al día).
*Ninguna dosis única debe exceder los 150 mg
para evitar concentraciones máximas elevadas de bupropion y/o sus
metabolitos.
*Bupropion debe ser administrado con extremo
cuidado a pacientes con historia de convulsiones, o pacientes con otros
agentes (por ejemplo antipsicóticos, antidepresivos, teofilina,
esteroides sistémicos, etc.) o regímenes de tratamiento (por ejemplo
discontinuación abrupta de una benzodiazepina) que disminuyen el umbral
convulsivo
Farmacocinética:
La
biodisponibilidad de absorción absoluta del bupropion de liberación
controlada en humanos no ha sido determinada. En estudios en animales de
experimentación (perros y ratas) la biodisponibilidad de bupropion varía
entre el 5% y el 20%.
La concentración plasmática poco después de la administración de
bupropion de liberación controlada se obtiene a las 3 horas. Los valores
medios (C.máx.) fueron de 91 y 143 mg/ml después de dosis simples de 150
mg. La concentración media estable siguiendo a 150 mg cada 12 horas es de
136 mg/ml. En un estudio con dosis simple la ingestión de alimentos
aumenta la concentración (C.máx.) de bupropion en un 11% y la extensión
de la absorción definida como área debajo de la curva concentración
plasmática. Tiempo en un 17%.
Distribución: Circula con una
fuerte ligadura proteica del orden del 84% a concentraciones de 200
mcg/ml.
La extensión de la unión proteica del metabolito hidroxibupropion es
igual a la de bupropion, mientras que la extensión de la unión proteica
del metabolito treohidroxibupropion es aproximadamente de la de bupropion.
El volumen de distribución estimado para una dosis simple de 150 mg dada
en 17 sujetos es de 1.950 L (20% CV).
Metabolismo: Bupropion es extensamente metabolizado en humanos.
Hay tres metabolitos activos: hidroxibupropion, treohidroxibupropion y
eritrohidroxibupropion.
En estudios en ratones se ha demostrado que la potencia del
hidroxibupropion es equiparable a la droga original mientras que con los
otros metabolitos su actividad es de un décimo y la mitad de la potencia
que la droga original.
En estudios "in vitro" se ha demostrado que el citocromo P450 es
la principal isoenzima involucrada en la formación de hidroxibupropion
siguiendo a una dosis simple en humanos la concentración pico plasmática
de hidroxibupropion ocurre 6 horas después de la administración. El
nivel de pico plasmático de hidroxibupropion es unas 10 veces más alto
que en otros metabolitos en estado estable.
Eliminación: El clearance
aparente promedio estimado para dos dosis simples de 150 mg es de 135 (±
20%) y 209 L/h (±
21%).
Siguiendo a una dosis de 150 mg cada 12 horas durante 14 días el
clearance aparente en estado estable fue de 160 L/hora (±
23%).
La vida media de eliminación estimada en una serie de estudios es de
aproximadamente 21 horas.
Siguiendo a la administración de 200 mg de C14 bupropion en
humanos 87% y 10% de la dosis radioactiva fue recogida en la orina y en
las heces respectivamente. La fracción de la dosis oral de bupropion
excretado sin cambios es del 0,5%.
Los efectos de fumar cigarrillos sobre la farmacocinética de bupropion
fueron estudiados en 34 voluntarios hombres y mujeres sanos; 17 eran
fumadores crónicos de cigarrillos y 17 eran no fumadores. Después de la
administración de una dosis única de 150 mg (ciento cincuenta) de
bupropion no hubo diferencias estadísticamente significativas en la vida
media C.máx., T.máx., AUC o clearance de bupropion o sus principales
metabolitos entre los fumadores y los no fumadores.
Bupropion y sus metabolitos presentan una cinética lineal después de la
administración de 150 (ciento cincuenta) a 300 (trescientos) mg/día.
Poblaciones especiales:
Hepáticas: La vida media de hidroxibupropion fue
significativamente prolongada en pacientes con enfermedad hepática alcohólica
que en sujetos sanos.
Renales: Si bien el efecto de la suficiencia renal sobre
bupropion no ha sido estudiada, la eliminación de los mayores metabolitos
de bupropion puede ser afectada por una reducción de la función renal.
Edad: No se ha demostrado que haya un efecto importante de la
edad sobre el metabolismo de bupropion.
Sexo: No se ha demostrado diferencias en los parámetros
farmacocinéticos entre mujeres y hombres. Contraindicaciones:
Bupropion
está contraindicado en pacientes con afecciones que presenten
convulsiones. También está contraindicado en pacientes que tengan un
diagnóstico de bulimia o anorexia nerviosa a causa de la alta incidencia
de convulsiones notadas en estos pacientes cuando están tratados con
bupropion.
El uso concurrente de bupropion y un IMAO está contraindicado. Al menos
deben dejarse transcurrir 14 días entre la discontinuación de un IMAO y
la iniciación de tratamiento con bupropion.
Bupropion está contraindicado en pacientes que presenten
hipersensibilidad a alguno de sus principios activos.
Advertencias:
Los pacientes deben saber que existen antidepresivos que contienen
bupropion por lo que debe evitarse el uso de los mismos en forma conjunta.
El uso de bupropion está asociado con el riesgo de ataques de
convulsiones dosis dependientes; con dosis de 300 mg, la incidencia de
convulsiones es de 0,1%, con la dosis máxima recomendada de 400 mg esta
incidencia se eleva al 4%. El riesgo de ataque de convulsiones también
está relacionado con factores del paciente, situación clínica y
medicación concurrente que deben considerarse en la selección de los
pacientes para el tratamiento con bupropion.
Precauciones:
General: Reacciones alérgicas: Las reacciones anafilactoideas
caracterizadas por síntomas tales como prurito, urticaria, angioedema y
disnea que requieren tratamiento médico han sido informadas en un
porcentaje de alrededor del 1-3% en ensayos clínicos.
Además se han presentado raramente informes espontáneos en estudios de
post-venta de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y shock
anafiláctico asociado con bupropion.
Insomnio: Pacientes depresivos tratados con bupropion han
presentado insomnio. En ensayos de cesación de fumar dosis-dependiente,
el 29% de los pacientes tratados con 150 mg/día de bupropion y 35% de los
pacientes tratados con 300 mg/día de bupropion experimentaron insomnio
comparado con el 21% de los pacientes tratados con placebo. Los obligaron
a la interrupción del tratamiento en el 0,6% de los pacientes tratados
con bupropion y en ninguno de los pacientes tratados con placebo.
El insomnio puede ser minimizado evitando tomar la dosis a la hora de
acostarse y, si fuera necesario, la reducción de la dosis.
Psicosis, confusión, y otros fenómenos neuropsiquiátricos: En
ensayos clínicos con bupropion realizados a fumadores no depresivos, la
incidencia de efectos secundarios neuropsiquiátricos generalmente fue
comparable al placebo. Los pacientes depresivos tratados con bupropion en
los ensayos de depresión demostraron una variedad de signos y síntomas
neuropsiquiátricos que incluyen delirio, alucinaciones, psicosis,
trastorno en la concentración, paranoia y confusión. En algunos casos,
estos síntomas disminuyeron con la reducción de la dosis y/o
discontinuando el tratamiento.
Activación de psicosis y/o manía: Los antidepresivos pueden
precipitar episodios maníacos en pacientes con trastornos bipolar durante
la fase depresiva de su enfermedad y puede activar la psicosis latente en
otros individuos susceptibles. No hubo informes de activación de la
psicosis o manía en ensayos clínicos con bupropion realizados en
fumadores no depresivos.
Uso en pacientes con enfermedad sistémica: No existe experiencia
clínica que establezca la seguridad de bupropion en pacientes con
historia reciente de infarto de miocardio o enfermedad cardíaca
inestable. En consecuencia, si se usa en estos grupos, debe tenerse
cuidado con su administración. Es posible la presentación de hipotensión
ortostática con bloqueo de tercer grado.
Bupropion fue bien tolerado en pacientes depresivos que previamente habían
desarrollado hipotensión ortostática mientras recibían antidepresivos
tricíclicos.
En los pacientes que reciben la combinación de bupropion y parches de
nicotina se recomienda el control de la hipertensión emergentes del
tratamiento.
Tumor del SNC, o traumatismo de cráneo, o ataques convulsivos espontáneos:
Historia de aumento del riesgo de ataques motores mayores.
Abuso de drogas: Los pacientes con una historia de abuso de
anfetaminas o estimulantes pueden ser atraídos por bupropion debido a su
leve actividad tipo anfetamina, especialmente con dosis más elevadas; sin
embargo el riesgo de ataques ha impedido una prueba más adecuada.
Por cuanto el clorhidrato de bupropion y sus metabolitos son casi
excretados por completo por los riñones y los metabolitos probablemente
experimenten la conjunción en el hígado antes de la excreción urinaria,
el tratamiento de pacientes con disfunción renal o hepática debe
iniciarse con dosis reducidas ya que el bupropion y sus metabolitos pueden
acumularse en tales pacientes en un grado mayor que lo habitual. El
paciente debe ser controlado cuidadosamente para evaluar posibles efectos
tóxicos de niveles elevados en tejidos y en sangre de la droga y sus
metabolitos.
Carcinogénesis, Mutagénesis, Teratogénesis
y
Trastornos de la feritilidad:
Carcinogénesis: En un estudio
de ratas durante toda su vida, hubo un aumento de las lesiones
proliferativas nodulares del hígado con dosis de 100 mg a 300 mg por kilo
de peso corporal (mg/kg) por día. Sin embargo, si tales lesiones pueden
ser precursoras de neoplasias hepáticas esto no ha sido resuelto.
Lesiones similares no fueron vistas en estudios con ratones que recibieron
dosis de hasta 150 mg/kg por día.
Tumorogénesis: Los estudios en roedores no evidenciaron
incremento de tumores malignos del hígado u otros órganos.
Mutagénesis: En estudios en ratas, bupropion produjo una
respuesta positiva límite en algunas cepas en el test Ames de
mutagenecidad bacteriana. Igualmente, una alta dosis oral (300 mg/kg)
produjo una baja incidencia de aberraciones cromosómicas en ratas.
Embarazo / Reproducción: Fertilidad. Los estudios en ratas y
conejos que recibieron dosis de hasta 300 mg/kg/día no han presentado
evidencia de insuficiente fertilidad.
Embarazo. Estudios adecuados y bien controlados en humanos no han sido
realizados. Sin embargo, bupropion atraviesa fácilmente la placenta.
Estudios en ratas y conejos con dosis de hasta 15 a 45 veces la dosis
diaria humana no han demostrado que bupropion causa efectos adversos en el
feto. En conejos, dos estudios han evidenciado una incidencia levemente
aumentada de anomalías fetales; sin embargo, no hubo incremento de
ninguna anormalidad específica.
Embarazo y lactancia: esta droga no debe utilizarse, el médico
evaluará la relación riesgo/beneficio en caso de ser estrictamente
necesario.
Trabajo de parto y parto. Se desconoce el efecto de bupropion sobre el
trabajo de parto y el parto.
Lactancia: Bupropion es distribuido a la leche materna y existe
el potencial de severas reacciones adversas (tales como convulsiones) en
el niño.
Pediatría: No se han realizado estudios adecuados sobre la
relación de la edad con los efectos de bupropion en niños de hasta 18 años
de edad. No se han establecido la seguridad y eficacia.
Geriatría: Los estudios realizados en pacientes de 60 o más años
de edad no han evidenciado problemas específicos en geriatría que
limitarían la utilidad de bupropion en los ancianos. Sin embargo,
pacientes de más edad se sabe son más sensibles a los efectos
colaterales anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares de los
antidepresivos. Además los pacientes ancianos es más probable que
presenten insuficiencia de la función renal o hepática relacionada con
la edad, lo que puede requerir un ajuste de la dosis en pacientes
medicados con bupropion.
Interacciones:
Bupropion
es metabolizado primariamente a hidroxibupropion por la isoenzima CYP2B6,
por lo tanto el uso concurrente con drogas que afecten su metabolismo,
como orfenadrina y ciclofosfamida, pueden aumentar sus efectos farmacológicos.
Las combinaciones conteniendo cualquiera de las siguientes medicaciones,
dependiendo de la cantidad presente, también pueden interactuar con esta
medicación.
Alcohol: El uso concurrente o
el cese del uso crónico de alcohol durante la terapia puede reducir el
umbral de los ataques convulsivos y aumentar el riesgo de su producción;
se les debe aconsejar a los pacientes a reducir al mínimo el consumo de
alcohol o evitar por completo su uso.
Antidepresivos tricíclicos o clozapina, o fluoxetina, o haloperidol,
o litio, o loxapina, o maprotilina, o molindona, o fenotiacinas, o
tioxantenos, o trazodona: El uso concurrente de estas medicaciones
con bupropion puede reducir el umbral de ataques convulsivos e incrementar
el riesgo de ataques motores mayores; además los cambios del régimen de
tratamiento, tal como la abrupta discontinuación de una benzodiazepina
puede precipitar un ataque.
Inductores de enzimas hepáticas: El uso concurrente con
bupropion puede aumentar el metabolismo del mismo. Un estudio en pacientes
que recibían terapia con carbamazepina en forma crónica mostraron una
significativa disminución del pico plasmático de bupropion y de la
concentración AUC y un aumento de la concentración pico de
hidroxibupropion y de la AUC. Un estudio en fumadores de cigarrillos no
mostraron efecto del fumar sobre la farmacocinética de bupropion.
Inhibidores de enzimas hepáticas: Esta medicación puede inhibir
las enzimas microsomales hepáticas disminuyendo el metabolismo y
aumentando las concentraciones séricas de bupropion, aumentando el riesgo
de convulsiones.
Un estudio en pacientes que recibieron en forma crónica ácido valproico
no mostraron cambio en las concentraciones de bupropion pero aumentaban la
concentración pico del hidroxibupropion y de la AUC.
Nicotina: Si bien el sistema transdérmico de nicotina puede ser
usado concurrentemente con bupropion en el tratamiento de la dependencia
de la nicotina, esta combinación puede estar asociada con hipertensión;
la presión sanguínea debe ser monitoreada en pacientes que reciben esta
combinación.
Rinotavir: Si bien no hay experiencia con esta combinación,
rinotavir tiene una alta afinidad por varias isoenzimas del citocromo P450
y puede aumentar las concentraciones de bupropion en plasma y aumentar así
el riesgo de convulsiones.
Levodopa: El uso concurrente con bupropion puede resultar en una
mayor incidencia de efectos adversos; las pequeñas dosis iniciales de
bupropion y pequeños aumentos graduales son recomendados durante la
terapia concurrente.
Inhibidores de monoamino oxidasa (MAO) incluyendo procarbazina,
selegilina y furazolidona: El uso concurrente de bupropion con estas
medicaciones puede aumentar el riesgo de toxicidad aguda de bupropion y
está contraindicado; un intervalo libre de medicación de por lo menos 2
semanas debe pasar entre la discontinuación del inhibidor MAO y la
iniciación de la terapia con bupropion.
Alteraciones de los Niveles
de Laboratorio:
Con resultados de pruebas diagnósticas: Lecturas de
electrocardiograma (ECG) los cambios sintomáticos clínicamente tales
como latidos prematuros y cambios inespecíficos ST-T pueden ocurrir con
el tratamiento a largo plazo (de hasta 1 año).
Con valores de prueba fisiológicos / de laboratorio: Con
recuento de células sanguíneas (disminuido en un 10 al 14% durante los 2
primeros meses de terapia en un estudio; significado clínico
desconocido).
Reacciones Adversas:
Incidencia más frecuente:
Estímulo del SNC (agitación o excitación; ansiedad; inquietud,
insomnio, confusión); taquicardia; cefalea severa.
Constipación, disminución del apetito; vértigo, sequedad bucal, aumento
de la sudoración, náuseas o vómitos, temblor; pérdida ponderal
inusual.
Incidencia menos frecuente:
Alucinaciones, rash cutáneo.
Visión borrosa, dificultad para concentrarse; somnolencia; fiebre o
escalofríos; hostilidad o ira; trastornos del sueño; cansancio, sensación
inusual de bienestar.
Incidencia rara:
Lipotimia y convulsiones, ataques, especialmente con dosis más
altas.
El riesgo de ataques con bupropion es de aproximadamente 0,4% (4/1000
pacientes) en dosis de hasta 450 mg de bupropion por día. En dosis
superiores a 450 mg, el riesgo aumenta casi 10 veces.
Efectos
adversos más frecuentes que ocurren
con una incidencia superior al 1%
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