Dolor neuropático periférico de origen diabético (DPN): Duloxetina está indicado para el manejo del dolor neuropático asociado con la
neuropatía periférica de origen diabético.
Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG): Duloxetina se encuentra aprobada por la FDA para su uso en el Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG).
Posología y Formas de Administración:
Tratamiento inicial:
Trastorno depresivo mayor:
Duloxetina se debe administrar en una dosis total de 40 mg/día (20 mg dos veces
por día) a 60
mg/día (una vez por día, o 30 mg dos veces por día) con o sin alimentos.
No hay evidencia de que las dosis superiores a 60 mg/día confieran beneficios
adicionales.
Dolor neuropático periférico de origen diabético (DPN)
Duloxetina se debe administrar en una dosis total de 60 mg/día una vez al día, con
o sin
alimentos.
Si bien se demostró la efectividad de una dosis de 120 mg/día, no hay evidencia
de que una
dosis superior a 60 mg confiera un beneficio adicional significativo y las dosis
más altas son
claramente menos toleradas. Para los pacientes en los que la tolerancia sea un
problema, se puede
considerar el inicio con una dosis menor. Debido a que la diabetes
frecuentemente se complica
con enfermedad renal, se debe considerar una dosis inicial menor y el aumento
gradual de la
dosis en los pacientes con deficiencia renal (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA,
Poblaciones
especiales y el texto a continuación).
Mantenimiento/continuación/extensión del tratamiento:
Trastorno depresivo mayor:
Existe un consenso general en cuanto a que los episodios de depresión mayor
aguda requieren
varios meses o más de tratamiento farmacológico continuo. No se dispone de
evidencia
suficiente que indique cuánto tiempo un paciente debe continuar el tratamiento
con Duloxetina.
Los pacientes debe ser evaluados periódicamente para determinar la necesidad de
tratamiento de
mantenimiento y la dosis apropiada para el mismo.
Dolor neuropático periférico de origen diabético (DPN)
Debido a que la evolución de la neuropatía periférica de origen diabético es muy
variable y el
manejo del dolor es empírico, se debe evaluar la efectividad de Duloxetina en
forma individual. La
eficacia más allá de las doce semanas no se ha estudiado sistemáticamente en
ensayos
controlados por placebo, pero se condujo un estudio de seguridad a rótulo
abierto de un año de
duración.
Poblaciones especiales:
Dosis para pacientes con deficiencia renal: Duloxetina no se recomienda para
pacientes con
enfermedad renal terminal (que requieren diálisis) o con deficiencia renal grave
(eliminación
estimada de creatinina < 30 mL/min) (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
Dosis para pacientes con deficiencia hepática: Se recomienda no administrar Duloxetina a
pacientes con insuficiencia hepática (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y PRECAUCIONES).
Dosis para pacientes de edad avanzada: No se recomienda realizar ajustes de dosis
para los
pacientes de edad avanzada según la edad. Al igual que con otra cualquier droga,
se debe tener
precaución al tratar pacientes de edad avanzada. Al determinar la dosis en
pacientes de edad
avanzada, se debe tener mayor cuidado al aumentarla.
Tratamiento de mujeres embarazadas durante el tercer trimestre de embarazo: Los
neonatos
expuestos a SSRI o SNRI a fines del tercer trimestre han desarrollado
complicaciones que
requirieron hospitalización prolongada, asistencia respiratoria y alimentación
por sonda gástrica
(ver PRECAUCIONES). Al tratar mujeres embarazadas con Duloxetina durante el tercer
trimestre,
el médico debe considerar atentamente los riesgos y beneficios potenciales del
tratamiento. El
médico debe considerar la reducción progresiva de la dosis de Duloxetina en el
tercer trimestre.
Interrupción de la administración de Duloxetina:
Se han informado síntomas asociados con la interrupción de Duloxetina y otros SSRI
y SNRI
(ver PRECAUCIONES). Se deben controlar estos síntomas en los pacientes cuando
interrumpen
el tratamiento. Siempre que sea posible, se recomienda realizar una reducción
gradual de la dosis
en lugar de una interrupción abrupta. Si se producen síntomas intolerables
después de disminuir
la dosis o al discontinuar el tratamiento, se debe considerar la reanudación de
la dosis
previamente prescrita. Luego, el médico puede continuar disminuyendo la dosis a
un ritmo más
gradual.
Cambio de pacientes de o a un inhibidor de monoaminooxidasa:
Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de la administración de
un IMAO y la
iniciación del tratamiento con Duloxetina. Asimismo, deben transcurrir al menos
cinco días
después de dejar de tomar Duloxetina antes de iniciar el tratamiento con un IMAO
(ver
CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS).
Reacciones Adversas:
Eventos adversos informados como motivo de interrupción del tratamiento en
ensayos
controlados por placebo en Trastorno depresivo mayor:
Aproximadamente un 10% de los 1139 pacientes a quienes se les administró
Duloxetina en los
ensayos controlados por placebo de trastorno depresivo mayor (MDD)
discontinuaron el
tratamiento debido a un evento adverso, comparado con el 4% de los 777 pacientes
que
recibieron placebo. Las náuseas (Duloxetina 1.4%, placebo 0.1%) fue el único
evento adverso
común informado como motivo de interrupción y considerado como relacionado con
la droga (es
decir, la interrupción se produjo al menos en 1% de los pacientes tratados con
Duloxetina y con
una frecuencia al menos el doble que para el placebo).
Eventos adversos que se produjeron con una incidencia de 2% o más entre
pacientes
tratados con Duloxetina en ensayos controlados por placebo en Trastorno depresivo mayor:
Trastornos gastrointestinales: Náuseas 20%,
Sequedad de boca 15%,
Constipación 11%,
Diarrea 8%,
Vómitos 5%.
Trastornos de metabolismo y
nutrición:
Disminución del apetito 8%,
Pérdida de peso 2%.
Trastornos generales:
Fatiga 8%.
Trastornos del sistema nervioso:
Mareos 9%,
Somnolencia 7%,
Temblor 3%.
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo:
Aumento de transpiración 6%.
Trastornos vasculares:
Golpes de calor 2%.
Trastornos de los ojos: Visión borrosa 4%.
Trastornos psiquiátricos: Insomnio 11%,
Ansiedad 3%,
Disminución de la libido 3%,
Orgasmo anormal 3%.
Trastornos de las mamas y del sistema
reproductivo:
Disfunción eréctil 4%,
Eyaculación retardada 3%,
Disfunción eyaculatoria 3%.
Diferencias de Sexo y Edad:
Los eventos adversos observados en hombres y mujeres fueron generalmente
similares, excepto
los efectos en la función sexual (descritos más abajo). Los estudios clínicos de
Duloxetina no
sugieren una diferencia en los índices de eventos adversos en personas mayores o
menores de 65
años de edad. Se estudiaron muy pocos pacientes de raza no caucásica para
determinar si éstos
respondían en forma diferente a la de los pacientes de raza caucásica.
Efectos en la función sexual masculina y femenina:
La escala ASEX (Escala de Experiencia Sexual de Arizona), una
medición
validada que se diseñó para identificar efectos secundarios sexuales, fue
utilizada
prospectivamente en cuatro ensayos controlados por placebo de trastorno
depresivo mayor
(MDD). En estos ensayos los pacientes
tratados con Duloxetina
experimentaron un aumento significativamente mayor de disfunción sexual medido
por el
puntaje total ASEX que los pacientes del grupo de placebo.
Incidencia de eventos adversos resultantes del tratamiento
relacionados con
disfunción sexual en ensayos controlados por placebo de trastorno depresivo:
Orgasmo anormal: Hombres 4%, Mujeres 2%.
Disfunción eyaculatoria: Hombres 3%.
Disminución de la libido: Hombres 6%, Mujeres 1%.
Disfunción eréctil: Hombres 4%.
Eyaculación retardada: Hombres 3%.
Vacilación urinaria
Duloxetina pertenece a la clase de drogas con un efecto conocido en la resistencia
de la uretra. Si
se desarrollan síntomas de vacilación urinaria durante tratamiento con Duloxetina,
se debe
considerar que podrían estar relacionados con la droga.
Cambios en los resultados de análisis de laboratorio
El tratamiento con Duloxetina en ensayos clínicos controlados por placebo durante
un máximo
de nueve semanas para trastorno depresivo mayor (MDD) o trece semanas para
neuropatía
periférica de origen diabético (DPN) se asoció con pequeños aumentos de los
valores medios
respecto de la línea de base hacia el punto final en ALT, AST, CPK y fosfatasa
alcalina; se
observaron valores infrecuentes, moderados, transitorios y anormales para estos
analitos en los
pacientes tratados con Duloxetina en comparación con los pacientes del grupo de
placebo (ver
PRECAUCIONES).
Cambios en los signos vitales
El tratamiento con Duloxetina en ensayos clínicos controlados por placebo durante
un máximo
de nueve semanas para el trastorno depresivo mayor (MDD) con dosis de 40 a 120
mg por día
causó aumentos en la presión arterial, en un promedio de 2 mm Hg sistólica y 0.5
mm Hg
diastólica comparado con el grupo de placebo, y un aumento en la incidencia de
al menos una
medición de la presión arterial sistólica superior a 140 mm Hg (ver
PRECAUCIONES).
El tratamiento con Duloxetina en ensayos clínicos controlados por placebo durante
un máximo
de nueve semanas para el trastorno depresivo mayor (MDD) o de trece semanas en
ensayos
controlados por placebo causó un pequeño aumento en el ritmo cardíaco, en
comparación con el
grupo de placebo, de aproximadamente 2 latidos por minuto.
Cambios en el peso
En los ensayos clínicos controlados por placebo del trastorno depresivo mayor
(MDD), los
pacientes tratados con Duloxetina durante un máximo de nueve semanas
experimentaron una
pérdida media de peso de aproximadamente 0.5 kg, en comparación con un aumento
medio de
peso de aproximadamente 0.2 kg en los pacientes del grupo de placebo.
Cambios en los resultados del electrocardiograma
Se realizaron electrocardiogramas a 321 pacientes tratados con Duloxetina con
trastorno
depresivo mayor y 169 pacientes del grupo de placebo en ensayos clínicos que
duraron hasta
ocho semanas. El intervalo QT corregido (QTc) en los pacientes tratados con
Duloxetina no difirió
del de los pacientes del grupo de placebo. No se observaron diferencias
clínicamente
significativas en los intervalos QT, PR y QRS entre los pacientes tratados con
Duloxetina y los del
grupo de placebo.
Otros eventos adversos observados durante la evaluación de Duloxetina antes de su
lanzamiento al mercado en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (MDD) y
del dolor
de neuropatía periférica de origen diabético (DPN)
Estos eventos fueron informados con una incidencia
de
al menos 0.05% por más de un paciente, no fueron comunes como eventos de base y
se
consideraron posiblemente relacionados con la droga (por ejemplo, debido a la
farmacología de
la droga) o potencialmente relevantes.
Es importante destacar que, aunque los eventos informados se produjeron durante
el
tratamiento con Duloxetina, no fueron necesariamente causados por esta droga. Los
eventos se
incluyen clasificados adicionalmente por sistema orgánico y listados en orden de
disminución de
frecuencia según las siguientes definiciones:
- Eventos adversos frecuentes son
los que se producen
al menos en 1 de cada 100 pacientes (la lista contiene sólo los que no se listan
en los resultados
tabulados de ensayos controlados por placebo);
- Eventos adversos infrecuentes son
los que se
producen al menos en 1 de cada 100 a 1 de cada 1000 pacientes;
- Eventos raros son
los que se
producen en menos de 1 de cada 1000 pacientes.
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: Infrecuentes: anemia, leucopenia,
aumento
del recuento de glóbulos blancos, linfoadenopatía y trombocitopenia.
Trastornos cardíacos: Infrecuentes: fibrilación auricular, bloqueo de rama
derecha,insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad de
arterias coronarias e
infarto de miocardio.
Trastornos oculares: Infrecuentes: diplopia, glaucoma, queratoconjuntivitis
sica,degeneración macular, maculopatía, fotopsia y desprendimiento de retina.
Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: gastritis; infrecuentes: estomatitis
aftosa, sangre
en heces, colitis, diverticulitis, fisfagia, estenosis de esófago adquirida,
irritación gástrica, úlcera
gástrica, gingivitis, deficiencia del vaciado gástrico, síndrome de colon
irritable, dolor de la
región abdominal inferior y melena.
Trastornos generales: Frecuentes:
escalofríos;
infrecuentes: edema, sentimiento de inestabilidad, enfermedad con síntomas de
influenza y sed.
Trastornos hepatobiliares: Infrecuentes: esteatosis hepática.
Investigaciones: Frecuentes: aumento de peso; infrecuentes: aumento de
colesterol en sangre,
aumento de creatinina en sangre y disminución de la producción de orina.
Trastornos del metabolismo y la nutrición: Frecuentes: hipoglucemia y aumento
del apetito;
infrecuentes: deshidratación, dislipidemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia
e
hipertrigliceridemia.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Infrecuentes: debilidad
muscular.Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: hipoestesia; infrecuentes: ataxia
y disartria.
Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: insomnio inicial, irritabilidad, letargo,
nerviosismo,
pesadillas, inquietud y trastornos del sueño; infrecuentes: suicidio consumado,
manía, cambios
de estado de ánimo, desorden del discurso, lentitud e intento de suicidio.
Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: disuria; infrecuentes: frecuencia
de micción,
nefropatía, vacilación urinaria, incontinencia urinaria, retención urinaria y
disminución del flujo
urinario.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Infrecuentes: hinchazón orofaríngea.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: sudores nocturnos,
prurito,
salpullido y ulceración de la piel; infrecuentes: acné, alopecia, sudores fríos,
equimosis, eczema,
eritema, erupción eritomatosa, dermatitis exfoliante, edema facial,
hiperqueratosis, aumento de la
tendencia a moretones, reacción fotosensible y erupción prurítica.
Trastornos vasculares: Infrecuentes: crisis de hipertensión, edema periférico y
flebitis.
Farmacocinética:
La duloxetina tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 12 horas
(gama: 8 a 17
horas) y su farmacocinética es proporcional a la dosis para la gama terapéutica.
Las
concentraciones de estado estable en plasma humano se logran típicamente después
de tres días
de administración de la dosis. La eliminación de la duloxetina se realiza
principalmente a través
del metabolismo hepático e involucra dos isoenzimas P450: CYP2D6 y CYP1A2.
Absorción y distribución: El clorhidrato de duloxetina administrado por vía oral
es bien
absorbido. Existe una latencia media de 2 horas hasta que comienza la absorción
(Tlatencia) y las
concentraciones máximas de plasma (Cmáx) de duloxetina se producen 6 horas
después de la
administración de la dosis. Los alimentos no afectan la Cmáx de la duloxetina,
pero retrasan de 6 a
10 horas el tiempo para alcanzar la concentración máxima y el alcance de la
absorción según el
área bajo la curva de concentración (AUC) disminuye marginalmente alrededor de
10%. Existe
una demora de 3 horas en la absorción y un aumento de un tercio en la
eliminación o clearance
aparente de la duloxetina después de una dosis nocturna en comparación con una
dosis matutina.
El promedio aproximado del volumen aparente de distribución es 1640 L. La
duloxetina tiene
una alta afinidad (> 90%) por las proteínas del plasma humano, uniéndose
principalmente a la
albúmina y a la α1-glucoproteína ácida. No se ha evaluado completamente la
interacción entre la
duloxetina y otras drogas con gran afinidad por las proteínas. La unión a las
proteínas en el
plasma no se ve afectada por las deficiencias renales o hepáticas.
Metabolismo y eliminación: Se han determinado la biotransformación y la
eliminación de la
duloxetina en los seres humanos después de la administración oral de duloxetina
radiomarcada
con 14C. La duloxetina comprende aproximadamente 3% del material total
radiomarcado en el
plasma, lo cual indica que es sometida a un metabolismo intenso hasta
transformarse en
numerosos metabolitos. Las vías principales de biotransformación de la duloxetina incluyen
oxidación del anillo naftilo, seguida por la conjugación y la posterior
oxidación. Tanto la
CYP2D6 como la CYP1A2 catalizan la oxidación del anillo naftilo in vitro. Los
metabolitos que
se encuentran en el plasma incluyen el glucoronido 4-hidroxiduloxetina y el
sulfato de 5-hidroxi-6-metoxiduloxetina. Se han identificado muchos metabolitos adicionales en la
orina, algunos de
los cuales representan vías menores de eliminación. En la orina sólo se
presentan trazas (< 1% de
la dosis) de duloxetina no modificada. La mayor parte (aproximadamente 70%) de
la dosis de
duloxetina aparece en la orina como metabolitos de duloxetina; aproximadamente
20% se
excreta en las heces.
Poblaciones especiales:
Sexo: La vida media de la duloxetina es similar en hombres y mujeres. No es
necesario ajustar
la dosis según el sexo.
Edad: Se comparó la farmacocinética de la duloxetina después de una dosis única
de 40 mg en
mujeres de edad avanzada sanas (65 a 77 años) y mujeres maduras sanas (32 a 50
años). No hubo
diferencia en la Cmáx, pero el AUC de la duloxetina fue algo mayor
(aproximadamente 25%) y la
vida media aproximadamente 4 horas más prolongada en las mujeres de edad
avanzada. Los
análisis farmacocinéticos de las poblaciones sugieren que los valores típicos
valores típicos de la
eliminación disminuyen aproximadamente 1% por cada año de edad entre los 25 y
los 75 años;
no obstante, la edad como factor predictivo sólo cuenta en un pequeño porcentaje
de variabilidad
entre pacientes. No es necesario ajustar la dosis según la edad del paciente
(ver POSOLOGÍA).
Fumadores: La biodisponibilidad de la duloxetina (según el AUC) aparentemente se
vereducida aproximadamente un tercio en los fumadores. No se recomiendan
modificaciones de
dosis en individuos fumadores.
Raza: No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos para investigar
los efectos de
la raza.
Insuficiencia renal: Sólo se dispone de datos limitados sobre los efectos de la duloxetina en
pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD). Después de una dosis única de 60
mg de
duloxetina, los valores de Cmáx y AUC fueron aproximadamente 100% más altos en
pacientes
con enfermedad renal terminal que recibían hemodiálisis intermitente crónica que
en sujetos con
función renal normal. Sin embargo, la vida media de eliminación fue similar en
ambos grupos.
Los valores de AUC de los metabolitos circulantes principales, el glucoronido
4-hidroxiduloxetina y el sulfato de 5-hidroxi-6-metoxiduloxetina, excretados en
gran parte en la
orina, fueron aproximadamente de siete a nueve veces más altos y es de esperar
que aumenten
aún más con dosis múltiples. Por esta razón, Duloxetina no se recomienda para
pacientes con
enfermedad renal terminal (que requieren diálisis) o con deficiencia renal grave
(eliminación de
creatinina CrCl estimada < 30 mL/min) (ver POSOLOGÍA). Los análisis farmacocinéticos de la población sugieren que los niveles de disfunción renal
leve a moderada
(CrCl estimada = 30-80 mL/min) no tienen un efecto significativo en la
eliminación aparente de
la duloxetina.
Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática clínicamente
evidente tienen
un nivel menor de metabolismo y de eliminación de la duloxetina. Después de una
dosis única de
20 mg de Duloxetina, 6 pacientes cirróticos con deficiencia hepática moderada (Child-Pugh
Clase
B) tuvieron una eliminación media de duloxetina en plasma de aproximadamente 15%
de la de
los sujetos sanos comparables en edad y sexo, con un aumento de cinco veces en
la exposición
media (según el AUC). Aunque el valor de Cmáx fue similar a los valores normales
en pacientes
cirróticos, la vida media fue aproximadamente tres veces más larga (ver
PRECAUCIONES). Se
recomienda no administrar duloxetina a pacientes con cualquier tipo de
insuficiencia hepática
(ver POSOLOGÍA).
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad:
Duloxetina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la
duloxetina o a
alguno de los ingredientes inactivos.
Inhibidores de la monoaminooxidasa:
El uso concomitante en pacientes a quienes se les está administrando inhibidores
de lamonoaminooxidasa (IMAO) está contraindicado (ver ADVERTENCIAS).
Glaucoma no controlado de ángulo estrecho:
En ensayos clínicos, el uso de Duloxetina se asoció con un aumento del riesgo de
midriasis; por
lo tanto, se debe evitar su uso en pacientes con glaucoma no controlado de
ángulo estrecho.
Advertencias:
Agravamiento clínico
y riesgo de suicidio: Los pacientes
adultos y pediátricos con trastorno
depresivo mayor (MDD) pueden experimentar un agravamiento de su depresión y/o la
aparición
de fantasías y conductas suicidas (suicidalidad) o cambios inusuales en el
comportamiento,
independientemente de que estén tomando medicaciones antidepresivas. Asimismo,
este riesgo
puede persistir hasta que se produzca una remisión importante. Desde hace tiempo
existe la
inquietud de que los antidepresivos pueden inducir el agravamiento de la
depresión y la aparición
de suicidalidad en ciertos pacientes. En estudios de corto plazo realizados en
niños y
adolescentes con trastorno depresivo mayor (MDD) y otros trastornos
psiquiátricos, los
antidepresivos aumentaron el riesgo de pensamientos y conductas suicidas (suicidalidad).
Análisis compartidos de ensayos de corto plazo controlados por placebo de 9
drogas
antidepresivas (SSRI y otras) realizados en niños y adolescentes con MDD, TOC u
otros
trastornos psiquiátricos (un total de 24 ensayos con la participación de 4400
pacientes) han
revelado un mayor riesgo de eventos adversos correspondientes a pensamientos y
conductas
suicidas (suicidalidad) durante los primeros meses de tratamiento en aquellos
pacientes que
recibieron antidepresivos. El riesgo medio de tales eventos en pacientes que
recibieron
antidepresivos fue de 4%, el doble que el riesgo medio de 2% en aquéllos que
recibieron placebo.
Se registró una considerable variación de riesgo entre las drogas; sin embargo,
hubo una
tendencia al aumento del riesgo en casi todas las drogas estudiadas. El riesgo
de suicidalidad se
observó con más regularidad en los ensayos de MDD, pero también se presentaron
signos de
riesgo que surgieron de algunos ensayos realizados en otras indicaciones
psiquiátricas (trastorno
obsesivo compulsivo y trastorno de ansiedad social). No hubo casos de suicidio
en ninguno de
estos ensayos. Se desconoce si el riesgo de suicidalidad en pacientes
pediátricos se extiende al
uso a largo plazo, es decir, después de varios meses. Asimismo, se desconoce si
el riesgo de
suicidalidad se extiende a los pacientes adultos.
Todos los pacientes pediátricos tratados con antidepresivos por cualquier
indicación
deben ser observados atentamente para determinar si se produce un agravamiento
clínico,
suicidalidad o cambio inusual en el comportamiento, especialmente durante los
meses
iniciales de un curso de tratamiento con la droga o al realizarse cambios en la
dosis, ya sea
aumentos o disminuciones. Por lo general, tal observación incluye el trato
personal con los
pacientes o los miembros de su familia o las personas a cargo del cuidado del
paciente por
lo menos una vez por semana durante la primeras 4 semanas de tratamiento, luego
con
visitas una vez cada dos semanas durante las siguientes 4 semanas, luego una
visita a las 12
semanas y, a partir de allí, según lo clínicamente indicado. El contacto
adicional por
teléfono es apropiado entre visitas personales.
Los adultos con MDD o depresión comórbida en el cuadro de otra enfermedad
psiquiátrica tratados con antidepresivos deben ser observados de manera similar
a fin de
determinar si se produce un agravamiento clínico y suicidalidad, especialmente
durante los
meses iniciales de un curso de tratamiento con la droga o al realizarse cambios
en la dosis,
ya sea aumentos o disminuciones.
En pacientes adultos y pediátricos tratados con antidepresivos por trastorno
depresivo mayor u
otras indicaciones psiquiátricas y no psiquiátricas, se han informado los
siguientes síntomas:
ansiedad, excitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad,
agresividad,
impulsividad, acatisia (inquietud psicomotriz), hipomanía y manía. Si bien no se
ha establecido
un vínculo entre la aparición de dichos síntomas y el agravamiento de la
depresión y/o la
aparición de impulsos suicidas, existe la inquietud de que estos síntomas pueden
ser precursores
de una suicidalidad emergente.
Se debe considerar el cambio del régimen terapéutico, e incluso la posible
interrupción de la
medicación, en pacientes cuya depresión es persistentemente peor o bien
experimentan
suicidalidad emergente o síntomas que podrían ser precursores del agravamiento
de la depresión
o suicidalidad, especialmente si estos síntomas son graves, de inicio abrupto o
no fueron parte de
los síntomas iniciales del paciente.
Si se ha decidido discontinuar el tratamiento, se deberá reducir la dosis de la
medicación
progresivamente, en el menor tiempo posible, pero teniendo en cuenta que una
interrupción
abrupta puede estar asociada con ciertos síntomas (ver PRECAUCIONES y POSOLOGÍA, Interrupción de la administración de Duloxetina, donde encontrará
una
descripción de los riesgos de la discontinuación de Duloxetina).
Las familias y las personas a cargo del cuidado de pacientes pediátricos con
trastorno
depresivo mayor u otras indicaciones psiquiátricas y no siquiátricas tratados
con
antidepresivos, deben ser alertadas sobre la necesidad de monitorear a los
pacientes por la
aparición de excitación, irritabilidad, cambios inusuales en el comportamiento y
otros
síntomas descritos más arriba, así como la aparición de suicidalidad, e informar
dichos
síntomas de inmediato a un profesional de la salud. Este monitoreo debe incluir
la
observación diaria por parte de las familias y las personas a cargo del cuidado
de los
pacientes. Las prescripciones de Duloxetina deberán ser por la cantidad menor de
cápsulas
compatible con el buen manejo del paciente, a fin de reducir el riesgo de
sobredosis. Las familias
y las personas a cargo del cuidado de pacientes adultos tratados por depresión
también deben ser
notificados.
Examinación de pacientes para detectar trastorno de bipolaridad:
Un episodio
depresivo
mayor puede ser la presentación inicial de un trastorno de bipolaridad. En
términos generales,
aunque no se ha establecido mediante ensayos controlados, se considera que el
tratamiento de tal
episodio con sólo un antidepresivo puede aumentar la posibilidad de
precipitación de un episodio
mixto/maníaco en pacientes con riesgo de trastorno de bipolaridad. Se desconoce
si alguno de los
síntomas descritos anteriormente representa tal conversión. Sin embargo, antes
de iniciar un
tratamiento con un antidepresivo, los pacientes con síntomas depresivos deben
ser examinados
adecuadamente para determinar si están en situación de riesgo de un trastorno de
bipolaridad; tal
examen debe incluir una historia psiquiátrica detallada, que incluya
antecedentes familiares de
suicidio, trastorno de bipolaridad y depresión. Se debe tener en cuenta que el
uso de Duloxetina no
está aprobado para tratar la depresión bipolar.
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO):
En pacientes que recibieron un inhibidor
de recaptación de la serotonina en combinación con un inhibidor de
monoaminooxidasa se
han reportado reacciones graves, algunas fatales, que incluyen hipertermia,
rigidez,
mioclonus, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los
signos vitales
y cambios en el estado mental con excitación extrema que progresa a delirio y
coma. Estas
reacciones también se han informado en pacientes que han discontinuado
recientemente los
inhibidores de recaptación de serotonina y que luego comienzan un tratamiento
con IMAO.
Algunos casos se presentaron con características del síndrome neuroléptico
maligno. Los
efectos del uso combinado de Duloxetina y IMAO no se han evaluado en seres humanos
o en
animales. Por lo tanto, debido a que Duloxetina es un inhibidor de la recaptación
de
serotonina y norepinefrina, se recomienda no usarlo en combinación con un IMAO o
dentro de 14 días, como mínimo, de discontinuar el tratamiento con un IMAO. De
acuerdo
con la vida media de Duloxetina, es necesario esperar al menos cinco días después
de
discontinuar la administración de Duloxetina antes de comenzar la administración
de un
IMAO.
Precauciones:
Generalidades:
Hepatotoxicidad: Duloxetina aumenta el riesgo de elevación de los niveles de
transaminasas en
suero. Los aumentos de transaminasas hepáticas dieron como resultado la
interrupción de 0.4%
(31 de 8454) de los pacientes tratados con Duloxetina. En estos pacientes, el
tiempo medio para
detectar la elevación de las transaminasas fue de aproximadamente dos meses. En
ensayos
controlados de trastorno depresivo mayor (MDD), se produjeron aumentos de
transaminasa
alanina (ALT) de más de tres veces el límite superior del rango normal en 0.9%
(8 de 930) de los
pacientes tratados con Duloxetina y en 0.3% (2 de 652) de los pacientes del grupo
de placebo. En
ensayos controlados de pacientes con neuropatía periférica de origen diabético (DPN),
se
observaron aumentos de ALT de más de tres veces el límite superior del rango
normal en 1.68%
(8 de 477) de los pacientes tratados con Duloxetina y en 0% (0 de 187) de los
pacientes del grupo
de placebo. En todo el grupo de edad de los ensayos controlados por placebo a
todas las dosis,
1% (39 de 3732) de los pacientes tratados con Duloxetina tuvieron un aumento de
más de tres
veces el límite superior del rango normal de ALT, comparado con 0.2% (6 de 2568)
de los
pacientes del grupo de placebo. En los estudios controlados por placebo que
utilizaron un
esquema de dosis fija, hubo evidencia de una relación dosis-respuesta para el
aumento de ALT y
de AST de más de tres veces el límite superior del rango normal y de más de
cinco veces el límite
superior del rango normal, respectivamente.
La combinación de aumentos de transaminasa y el nivel elevado de bilirrubina,
sin evidencia
de obstrucción, generalmente se reconoce como un elemento de predicción de
lesión hepática
grave. Tres pacientes que recibieron Duloxetina sufrieron elevaciones de los
niveles de
transaminasas y bilirrubina, pero también tuvieron un aumento de fosfatasa
alcalina, lo cual
sugiere un proceso obstructivo; en estos pacientes hubo evidencia de uso intenso
de alcohol, lo
cual puede haber contribuido a las anormalidades observadas. Dos pacientes del
grupo de
placebo también sufrieron aumentos de transaminasas con niveles elevados de
bilirrubina.
Debido a que es posible que la duloxetina y el alcohol interactúen y causen
lesiones hepáticas, en
general Duloxetina no se debe prescribir a pacientes que hagan uso intenso de
alcohol.
Efecto sobre la presión arterial: En ensayos clínicos de pacientes con trastorno
depresivo
mayor (MDD), el tratamiento con Duloxetina se asoció con aumentos en la presión
arterial, con un
promedio de 2 mm Hg sistólica y 0.5 mm Hg diastólica, y un aumento en la
incidencia de al
menos una medición de la presión arterial sistólica superior a 140 mm Hg en
comparación con
placebo.
La presión arterial se debe medir antes de iniciar el tratamiento y
periódicamente durante todo
el tratamiento (ver REACCIONES ADVERSAS, Cambios de los signos vitales).
Activación de manía/hipomanía: En ensayos controlados por placebo de pacientes
con
trastorno depresivo mayor, se informó activación de la manía o hipomanía en 0.1%
(1 de 1139)
de los pacientes tratados con Duloxetina y 0.1% (1 de 777) de los pacientes del
grupo de placebo.
Se ha informado activación de la manía o la hipomanía en una pequeña proporción
de los
pacientes con trastornos de estado de ánimo tratados con otras drogas de venta
en el mercado,
efectivas para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Al igual que con
estos otros agentes,
Duloxetina se debe utilizar con cautela en pacientes con antecedentes de manía.
Convulsiones: Duloxetina no se ha evaluado sistemáticamente en pacientes con
trastorno
convulsivo y estos pacientes se excluyeron de los estudios clínicos. En los
ensayos clínicos
controlados por placebo de pacientes con trastorno depresivo mayor, se
produjeron convulsiones
en 0.1% (1 de 1139) de los pacientes tratados con Duloxetina y en 0% (0 de 777) de
los pacientes
del grupo de placebo. En los ensayos clínicos controlados por placebo de
pacientes con
neuropatía periférica de origen diabético, no se produjeron convulsiones en
ningún paciente
tratado con Duloxetina o del grupo de placebo. Duloxetina se debe prescribir con
precaución a
pacientes con antecedentes de trastorno convulsivo.
Glaucoma de ángulo estrecho controlado: En ensayos clínicos, Duloxetina se asoció
con un
aumento del riesgo de midriasis; por lo tanto, debe usarse con precaución en
pacientes con
glaucoma de ángulo estrecho controlado (ver CONTRAINDICACIONES, Glaucoma de
ángulo
estrecho controlado).
Interrupción del tratamiento con Duloxetina: Se han evaluado sistemáticamente los
síntomas de
la interrupción en pacientes a los que se les administra Duloxetina. Después de la
interrupción
abrupta en ensayos clínicos de trastorno depresivo mayor (MDD) controlados por
placebo de
hasta nueve semanas de duración, se produjeron los siguientes síntomas en un
porcentaje
superior o igual a 2% y en un porcentaje significativamente superior en
pacientes tratados con
Duloxetina comparado con los pacientes sometidos a la interrupción de placebo:
mareos; náuseas;
dolor de cabeza; parestesia; vómitos; irritabilidad; y pesadillas.
Durante la comercialización de otros SSRI (inhibidores selectivos de recaptación
de serotonina)
y SNRI (inhibidores de recaptación de serotonina y norepinefrina), se han
producido informes
espontáneos de eventos adversos con la interrupción de estas drogas
particularmente cuando
fue abrupta tales como los siguientes: estado de ánimo disfórico, irritabilidad,
excitación,
mareos, trastornos sensoriales (por ejemplo, parestesias tales como sensaciones
de descarga
eléctrica), ansiedad, confusión, dolor de cabeza, letargo, labilidad emocional,
insomnio,
hipomanía, tinitus y convulsiones. Aunque estos eventos son generalmente
autolimitantes,
algunos se han informado como graves.
Se debe controlar estos síntomas en los pacientes cuando se interrumpe el
tratamiento con
Duloxetina. Siempre que sea posible, se recomienda realizar una reducción gradual
de la dosis en
lugar de una interrupción abrupta. Si se producen síntomas intolerables después
de disminuir la
dosis o al discontinuar el tratamiento, se debe considerar la reanudación de la
dosis previamente
prescrita, luego de lo cual el médico podrá continuar disminuyendo la dosis pero
a un ritmo más
gradual (ver POSOLOGÍA).
Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: La experiencia clínica con Duloxetina en
pacientes con enfermedades sistémicas concomitantes es limitada. No se dispone
de información
sobre el efecto que las alteraciones en la motilidad gástrica pueden tener en la
estabilidad del
recubrimiento entérico de Duloxetina. Como la duloxetina se hidroliza rápidamente
en medio
ácido a naftol, se recomienda tener cuidado en el uso de Duloxetina en pacientes
con condiciones
que puedan demorar el vaciado gástrico (por ejemplo, en algunos diabéticos).
Duloxetina no se ha evaluado sistemáticamente en pacientes con antecedentes
recientes de
infarto de miocardio o enfermedad de las arterias coronarias inestable. Los
pacientes con estos
diagnósticos generalmente se excluyeron de los estudios clínicos durante la
prueba del producto
antes del lanzamiento al mercado. Sin embargo, se evaluaron los
electrocardiogramas de 321
pacientes que recibieron Duloxetina en ensayos clínicos de trastorno depresivo
mayor (MDD)
controlados por placebo y que tuvieron electrocardiogramas cualitativamente
normales;
Duloxetina no se asoció con el desarrollo de anormalidades del ECG clínicamente
importantes
(ver REACCIONES ADVERSAS, Cambios en los resultados del electrocardiograma).
En ensayos clínicos de pacientes con neuropatía periférica de origen diabético (DPN)
controlados por placebo, los pacientes tratados con Duloxetina no tuvieron
electrocardiogramas
anormales en un porcentaje diferente de los pacientes del grupo de placebo (ver
REACCIONES
ADVERSAS, Cambios en los resultados del electrocardiograma).
En los ensayos clínicos de Duloxetina para el manejo del dolor neuropático
asociado con
neuropatía periférica de origen diabético, la duración media de la diabetes fue
aproximadamente
11 años, el nivel medio de glucosa en sangre en ayuno en la línea de base fue de
163 mg/dL y el
nivel medio de hemoglobina A1c (HbA1c) en la línea de base fue de 7.8%. En estos
estudios, se
observaron pequeños incrementos en el nivel de glucosa en sangre en ayuno en
pacientes tratados
con Duloxetina, en comparación con el grupo de placebo a las doce semanas y en
cuidado de
rutina a las 52 semanas. El aumento fue similar en los dos puntos de tiempo. El
control general
diabético no empeoró según fue evidenciado por los valores de HbA1c estables y
por la ausencia
de diferencias en la incidencia de eventos adversos no graves vinculados con la
diabetes relativos
al placebo o al cuidado de rutina.
Se producen mayores concentraciones de duloxetina en plasma, y especialmente de
sus
metabolitos, en pacientes con enfermedad renal terminal (que requieren
diálisis). Por este motivo,
Duloxetina no se recomienda para tratar pacientes con enfermedad renal terminal o
deficiencia
renal grave (eliminación de creatinina < 30 mL/min) (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y
POSOLOGÍA).
Se produce una exposición marcadamente mayor a la duloxetina en pacientes con
insuficiencia
hepática, de modo que Duloxetina no se debe administrar a estos pacientes (ver
FARMACOLOGÍA CLÍNICA y POSOLOGÍA).
Información para pacientes:
El médico que receta la droga u otro profesional de la salud debe informar a los
pacientes, sus
familias y las personas a cargo del cuidado de los pacientes acerca de los
riesgos y beneficios asociados con el tratamiento con Duloxetina. Asimismo, debe asesorarlos sobre el
uso apropiado
de dicha droga.
Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de los siguientes
problemas. Si éstos se
presentan al tomar Duloxetina, los pacientes deberán notificar al médico que
receta la droga.
Agravamiento clínico y riesgo de suicidio: Los pacientes, sus familias y las
personas a cargo
del cuidado de los pacientes deben indicar a los pacientes y a sus familias que
presten atención a
la aparición de síntomas tales como ansiedad, excitación, ataques de pánico,
insomnio,
irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud
psicomotriz), hipomanía,
manía, otros cambios inusuales en el comportamiento, agravamiento de la
depresión, y fantasías
de suicidio, especialmente al comienzo del tratamiento antidepresivo y al
modificar la dosis de la
droga. Se debe aconsejar a las familias y las personas a cargo del cuidado de
los pacientes que
presten atención a la aparición de dichos síntomas en forma diaria, dado que los
cambios pueden
ser abruptos. Tales síntomas deben informarse al médico que receta la droga o al
profesional de
la salud del paciente, particularmente si son graves, de inicio abrupto o si no
formaban parte de
los síntomas iniciales del paciente. Estos síntomas pueden estar asociados a un
aumento del
riesgo de pensamientos y conductas suicidas e indican la necesidad de un
monitoreo sumamente
cuidadoso y, posiblemente, cambios en la medicación.
La cápsula de Duloxetina debe tragarse entera y no se debe masticar ni romper. El
contenido no
se debe desparramar sobre la comida ni mezclar con líquidos. Todo esto podría
afectar el
recubrimiento entérico.
Toda droga psicoactiva puede alterar el juicio, el pensamiento o las capacidades
motrices.
Aunque en los estudios controlados no se ha observado que Duloxetina altere el
rendimiento
psicomotriz, la función cognitiva o la memoria, puede estar asociado con la
sedación. Por lo
tanto, se debe advertir a los pacientes que tengan cuidado al manejar máquinas
peligrosas, tales
como automóviles, hasta que tengan una certeza razonable de que el tratamiento
con Duloxetina
no afecta su capacidad de realizar tales actividades.
Se debe advertir a los pacientes que informen a sus médicos si están tomando o
tienen pensado
tomar cualquier medicación de venta con o sin receta, debido al potencial de
interacción.
Aunque Duloxetina no aumenta la deficiencia de las capacidades mentales y motrices
causadas
por el alcohol, el uso de Duloxetina concomitantemente con el consumo abundante de
alcohol
puede estar asociado con el daño hepático grave. Por este motivo, en general
Duloxetina no se
debe prescribir a pacientes que hagan uso intenso de alcohol.
Se debe advertir a las pacientes que notifiquen a su médico en caso de embarazo
o si tienen
pensado quedar embarazadas durante el tratamiento.
Se debe advertir a las pacientes que notifiquen a su médico si están
amamantando.
Si bien los pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD) pueden notar una
mejora con el
tratamiento con Duloxetina en una a cuatro semanas, se les debe aconsejar que
continúen el
tratamiento tal como se les haya indicado.
Pruebas de laboratorio: No se recomiendan pruebas de laboratorio específicas.
Carcinogénesis: Se administró duloxetina en la dieta a ratones y ratas durante
dos años.
En los ratones hembra que recibieron duloxetina en dosis de 140 mg/kg/día (once
veces la
dosis máxima recomendada para seres humanos [MRHD, 60 mg/día] y seis veces la
dosis para
seres humanos de 120 mg/día, sobre una base de mg/m2), hubo una mayor incidencia
de
adenomas y carcinomas hepatocelulares. La dosis sin efecto fue 50 mg/kg/día
(cuatro veces la
MRHD y dos veces la dosis para seres humanos de 120 mg/día, sobre una base de
mg/m2). La
incidencia de tumores no aumentó en los ratones macho que recibieron duloxetina
en dosis de
hasta 100 mg/kg/día (ocho veces la MRHD y cuatro veces la dosis para seres
humanos de 120
mg/día, sobre una base de mg/m2).
En ratas, las dosis dietarias de duloxetina de hasta 27 mg/kg/día en las hembras
(cuatro veces la
MRHD y dos veces la dosis para seres humanos de 120 mg/día, sobre una base de
mg/m2) y de
hasta 36 mg/kg/día en los machos (seis veces la MRHD y tres veces la dosis para
seres humanos
de 120 mg/día, sobre una base de mg/m2) no aumentaron la incidencia de tumores.
Mutagénesis: La duloxetina no resultó mutagénica en un ensayo in vitro de
mutación inversa
bacterial (ensayo de Ames) y no resultó clastogénica en un ensayo in vivo de
aberración
cromosómica en células de la médula ósea del ratón. La duloxetina tampoco fue
genotóxica en
un ensayo in vitro de mutación genética directa de células de mamíferos en
células de linfoma de
ratón ni en un ensayo in vitro de síntesis de ADN no programado (UDS) en
hepatocitos primarios
de rata, y no indujo intercambio entre cromátides hermanas en médula ósea de
hámster chino in
vivo.
Trastorno de la fertilidad: La duloxetina administrada por vía oral a ratas macho
o hembra
antes y durante el apareamiento en dosis de hasta 45 mg/kg/día (siete veces la
dosis máxima
recomendada para seres humanos de 60 mg/día y cuatro veces la dosis para seres
humanos de
120 mg/día, sobre una base de mg/m2) no alteró el apareamiento ni la fertilidad.
Embarazo:
Categoría de embarazo "C" En estudios de reproducción de animales, se ha
demostrado que la
duloxetina tiene efectos adversos sobre el desarrollo embrionario/fetal y
postnatal.
Cuando la duloxetina se administró por vía oral a ratas y conejas preñadas
durante el período
de organogénesis, no hubo evidencia de teratogenicidad en dosis de hasta 45
mg/kg/día (siete
veces la dosis máxima recomendada para seres humanos [MRHD, 60 mg/día] y cuatro
veces la
dosis para seres humanos de 120 mg/día, sobre una base de mg/m2, en ratas;
quince veces la
MRHD y siete veces la dosis para seres humanos de 120 mg/día, sobre una base de
mg/m2 en
conejas). Sin embargo, los pesos fetales disminuyeron con esta dosis, con una
dosis sin efectos
de 10 mg/kg/día (dos veces la MRHD y aproximadamente la dosis para seres humanos
de 120
mg/día, sobre una base de mg/m2 en ratas; tres veces la MRHD y dos veces la
dosis para seres
humanos de 120 mg/día, sobre una base de mg/m2 en conejas).
Cuando la duloxetina fue administrada por vía oral a ratas preñadas durante la
gestación y la
lactancia, la supervivencia de las crías de un día posterior al parto y los
pesos corporales de las
crías al nacimiento y durante el período de lactancia disminuyeron con una dosis
de 30 mg/kg/día
(cinco veces la MRHD y dos veces la dosis para seres humanos de 120 mg/día,
sobre una base de
mg/m2); la dosis sin efectos fue de 10 mg/kg/día. Asimismo, se observaron
conductas que
corresponden a una mayor reactividad, tal como mayor respuesta de sobresalto al
ruido y menor
habituación de la actividad locomotriz en las crías después de la exposición
materna a 30
mg/kg/día. El crecimiento posterior al destete y el desempeño reproductivo de la
progenie no se
vieron afectados adversamente por el tratamiento materno con duloxetina.
No se dispone de estudios adecuados y correctamente controlados de mujeres
embarazadas; por
lo tanto, la duloxetina se debe usar durante el embarazo sólo si el beneficio
potencial justifica el
potencial de riesgo para el feto.
Efectos no teratogénicos: Los neonatos expuestos a SSRI (inhibidores selectivos
de
recaptación de serotonina) y SNRI (inhibidores de recaptación de serotonina y
norepinefrina) a
fines del tercer trimestre desarrollaron complicaciones que requirieron
hospitalización
prolongada, asistencia respiratoria y alimentación por sonda gástrica. Dichas
complicaciones
pueden aparecer inmediatamente después del parto. Los hallazgos clínicos
informados incluyen
insuficiencia respiratoria, cianosis, apnea, convulsiones, inestabilidad
térmica, dificultad de
alimentación, vómitos, hipoglucemia, hipotonia, hipertonia, hiperreflexia,
temblor, inestabilidad,
irritabilidad, y llanto constante. Estas características corresponden a un
efecto tóxico directo de
SSRI y SNRI o, posiblemente, a un síndrome de interrupción de la droga. Debe
notarse que, en
algunos casos, el cuadro clínico corresponde al síndrome de serotonina (ver
ADVERTENCIAS,
Inhibidores de la monoaminooxidasa). Cuando se trata a una mujer embarazada con
Duloxetina
durante el tercer trimestre, el médico debe considerar atentamente los riesgos y
beneficios
potenciales del tratamiento (ver POSOLOGÍA).
Trabajo de parto y parto:
Se desconoce el efecto de la duloxetina en el trabajo de parto y el parto en
seres humanos. La
duloxetina debe usarse durante el trabajo de parto y el parto sólo si el
beneficio potencial justifica
el potencial de riesgo para el feto.
Madres lactantes: La duloxetina y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. No
se conoce si la
duloxetina y/o sus metabolitos son excretados en la leche humana, pero no se
recomienda
amamantar mientras la paciente esté siendo tratada con Duloxetina.
Uso pediátrico:
No se han establecido la seguridad y la eficacia en la población pediátrica (ver
la
ADVERTENCIA EN EL RECUADRO NEGRO DE LA CAJA y ADVERTENCIAS,
Agravamiento clínico y riesgo de suicidio). Toda persona que considere el uso de
Duloxetina o de
cualquier otro antidepresivo en niños o adolescentes deberá evaluar los riesgos
potenciales frente
a la necesidad clínica.
Uso geriátrico: De los 2418 pacientes que participaron en estudios clínicos de Duloxetina para el
trastorno
depresivo mayor (MDD), 5.9% (143) tenían 65 años de edad o más. De los 1074
pacientes de
estudios de neuropatía periférica de origen diabético (DPN), 33% (357) tenían 65
años de edad o
más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o efectividad entre
estos sujetos y
los sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas informadas no han
identificado diferencias
en las respuestas entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes, pero
no se puede
descartar una mayor sensibilidad de alguno de los individuos mayores.
Interacciones
con otros fármacos:
La CYP1A2 y la CYP2D6 son responsables del metabolismo de la duloxetina.
Inhibidores de CYP1A2: Cuando se administró duloxetina junto con fluvoxamina, un
potente
inhibidor de la CYP1A2, a sujetos de sexo masculino (n = 14), el valor de AUC
aumentó más de
cinco veces, el valor Cmáx aumentó aproximadamente 2.5 veces y el valor t1/2 de
la duloxetina
aumentó aproximadamente tres veces. Otras drogas que inhiben el metabolismo de
CYP1A2
incluyen la cimetidina y los antimicrobianos derivados de la quinolona, tales
como la
ciprofloxacina y la enoxacina.
Inhibidores de CYP2D6: Debido a que la CYP2D6 interviene en el metabolismo de la
duloxetina, es de esperar y así sucede que el uso concomitante de duloxetina con
inhibidores
potentes de la CYP2D6 den como resultado concentraciones mayores de la droga
(ver
PRECAUCIONES, Interacciones de la droga).
Estudios con benzodiacepinas:
Lorazepam: En condiciones de estado estable para la duloxetina (60 mg cada 12
horas) y
lorazepam (2 mg cada 12 horas), la farmacocinética de la duloxetina no se vio
afectada por la
coadministración.
Temazepam: En condiciones de estado estable para la duloxetina (20 mg antes de
dormir) y
temazepam (30 mg antes de dormir), la farmacocinética de la duloxetina no se vio
afectada por la
coadministración.
Efectos potenciales de la duloxetina sobre otras drogas:
Drogas metabolizadas por CYP1A2: Los estudios in vitro de interacción de la droga
demuestran que la duloxetina no induce la actividad de la CYP1A2. Por lo tanto,
si bien no se
han realizado estudios clínicos de inducción, no se anticipa un aumento en el
metabolismo de
sustratos CYP1A2 (por ejemplo, teofilina y cafeína) resultante de la inducción.
Aunque la duloxetina es un inhibidor de la isoforma CYP1A2 en estudios in vitro, la
farmacocinética de la
teofilina, un sustrato de la CYP1A2, no se vio afectada significativamente por
la
coadministración con duloxetina (60 mg dos veces por día). Por lo tanto, no es
de esperar que la
duloxetina tenga un efecto clínicamente significativo sobre el metabolismo de
sustratos de
CYP1A2.
Drogas metabolizadas por CYP2D6: La duloxetina es un inhibidor moderado de la
CYP2D6 y
aumenta los valores de AUC y Cmáx de las drogas metabolizadas por CYP2D6 (ver
PRECAUCIONES). Por lo tanto, la coadministración de Duloxetina con otras drogas
que son
metabolizadas en gran parte por esta isoenzima y que poseen un índice
terapéutico estrecho debe
enfocarse con cautela (ver PRECAUCIONES, Interacciones de la droga).
Drogas metabolizadas por CYP2C9: La duloxetina no inhibe la actividad enzimática
in vitro
de la CYP2C9. Por lo tanto, si bien no se han realizado estudios clínicos, no se
anticipa la
inhibición del metabolismo de los sustratos de CYP2C9.
Drogas metabolizadas por CYP3A: Los resultados de los estudios in vitro
demuestran que la
duloxetina no inhibe ni induce la actividad de la CYP3A. Por lo tanto, si bien
no se han realizado
estudios clínicos, no se anticipa un aumento o una disminución del metabolismo
de los sustratos
de CYP3A (por ejemplo, anticonceptivos orales y otros agentes esteróideos)
resultantes de la
inducción o inhibición.
Drogas con alta afinidad por la proteína plasmática: Debido a que la duloxetina
tiene una alta
afinidad por la proteína plasmática, la administración de Duloxetina a pacientes
que estén tomando
otra droga con alta afinidad por las proteínas puede causar mayores
concentraciones libres de la
otra droga y potencialmente causar eventos adversos.
Alcohol: Cuando Duloxetina y etanol se administraron con una diferencia de varias
horas de
forma tal que coincidieran las concentraciones máximas de cada uno, Duloxetina no
aumentó la
deficiencia de las habilidades mentales y motrices causadas por el alcohol.
En la base de datos de los ensayos clínicos con Duloxetina, tres pacientes
tratados con Duloxetina
tuvieron lesión hepática manifestada por el aumento de los valores de ALT y de
bilirrubina total,
con evidencia de obstrucción. El uso sustancial y concomitante de etanol estuvo
presente en cada
uno de estos casos y esto puede haber contribuido con las anormalidades
observadas (ver
PRECAUCIONES, Hepatotoxicidad).
Drogas que actúan sobre el sistema nervioso central: Dados los efectos primarios
de Duloxetina
sobre el sistema nervioso central, debe usarse con precaución cuando se toma en
combinación
con drogas que actúan sobre el sistema nervioso central o cuando es sustituido
por éstas, incluso
drogas que tienen un mecanismo de acción similar.
Interacción potencial con drogas que afectan la acidez gástrica: Duloxetina tiene
un
recubrimiento entérico que resiste la disolución hasta llegar a un segmento del
tracto
gastrointestinal donde el pH es superior a 5.5. En condiciones extremadamente
ácidas, Duloxetina,
sin la protección del recubrimiento entérico, puede sufrir hidrólisis y formar
naftol. Se aconseja
precaución en el uso de Duloxetina en pacientes con condiciones que puedan demorar
el vaciado
gástrico (por ejemplo, en algunos diabéticos). Las drogas que aumentan el pH
gastrointestinal
pueden causar una liberación temprana de la duloxetina. Sin embargo, la
coadministración de
Duloxetina con antiácidos que contienen aluminio y magnesio (51 mEq) o Duloxetina
con
famotidina no tuvo ningún efecto significativo en el grado o alcance de
absorción de duloxetina
después de la administración de una dosis oral de 40 mg. Se desconoce si la
administración
concomitante de inhibidores de la bomba de protones afecta la absorción de duloxetina.
Sobredosis:
Se dispone de poca experiencia clínica sobre sobredosis de Duloxetina en seres
humanos. En los
ensayos clínicos previos al lanzamiento del producto al mercado en octubre de
2003 no se
informaron casos de sobredosis aguda fatal con Duloxetina. Se reportaron cuatro
ingestiones no
fatales de Duloxetina (300 a 1400 mg), solo o en combinación con otras drogas.
Manejo de sobredosis:
No existe un antídoto específico de Duloxetina. En caso da sobredosis aguda, el
tratamiento
debe consistir en las medidas generales empleadas en el manejo de sobredosis con
cualquier
droga.
Se deben proveer una vía respiratoria, oxigenación y ventilación apropiadas, y
controlar los
signos vitales y el ritmo cardíaco. No se recomienda inducir emesis. Si es
necesario, se puede
indicar lavado gástrico con una sonda orogástrica de orificio grande con
protección respiratoria
apropiada, poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos.
El carbón activado puede ser útil para limitar la absorción de la duloxetina en
el tracto
gastrointestinal. Se ha demostrado que la administración de carbón activado
disminuye los
valores de AUC y Cmáx en un promedio de un tercio, aunque algunos sujetos
tuvieron un efecto
limitado. Debido al gran volumen de distribución de esta droga, no es probable
que la diuresis
forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la exanguinotransfusión sean
beneficiosas.
En el manejo de la sobredosis, se debe considerar la posibilidad de uso de
drogas múltiples.
Una precaución específica incluye a los pacientes que están tomando o han tomado
recientemente Duloxetina y que podrían haber ingerido cantidades excesivas de un
antidepresivo
tricíclico (TCA). En este caso, la menor eliminación de los tricíclicos
originales y/o sus
metabolitos activos puede aumentar la posibilidad de secuelas clínicamente
importantes e
incrementar el tiempo necesario para realizar una observación médica detallada
(ver PRECAUCIONES e INTERACCIONES). El médico debe considerar la
comunicación con
un centro de control de intoxicaciones para obtener información adicional sobre
el tratamiento de cualquier sobredosis.
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