Nefazodona

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Acción Terapéutica: Antidepresivo.

Farmacodinamia

La nefazodona inhibe en forma selectiva la recaptación de serotonina y bloquea al receptor 5-HT 2A (disminuyendo la aparición de efectos colaterales tales como disfunciones sexuales, ansiedad y anorexia).

Farmacocinética

La nefazodona se absorve rápida y completamente en el tracto gastrointestinal, sufriendo un importante primer paso hepático. Se metaboliza en el hígado por el sistema P450 3A3/4 produciendo tres metabolitos activos: la hidroxinefazodona, la triazolodiona y la m-clorofenilpiperazina. El pico de concentración plasmática se produce a las 1 a 3 horas post-administración. El estado de equilibrio se alcanza en 3 a 4 días con una dosificación fraccionada en dos tomas. Circula en sangre unido a proteinas en un 99%. Su vida media es de aproximadamente 4 horas.

Efectos Adversos

-Efectos adversos asociados con la interrupción del tratamiento: En los estudios clínicos se observó que alrededor del 16% de los pacientes que recibieron clorhidrato de nefazodona interrumpieron el tratamiento debido a haber manifestado un efecto adverso. Los eventos más comunes (³1%) asociados con la discontinuación y que se consideraron relacionados con la droga (es decir, aquellos eventos asociados con el abandono de la terapia que se dieron en una proporción mayor con nefazodona comparado con el placebo) incluyeron: náuseas (3,5%), vértigos (1,9%), insomnio (1,5%), astenia (1,3%) y agitación (1,2%).
-Efectos adversos observados comúnmente en ensayos clínicos controlados: Los efectos adversos más comúnmente observados en asociación con el uso de nefazodona (incidencia significativamente superior para nefazodona - 5% o más - comparado con el placebo), según surge la tabla siguiente, fueron: somnolencia, sequedad de boca, náuseas, vértigo, estreñimiento, astenia, mareos, visión borrosa, confusión y visión anormal.
-Efectos adversos que se produjeron con una incidencia del 1% o más entre pacientes tratados con nefazodona: la siguiente tabla enumera los efectos adversos que se produjeron con una incidencia del 1% o más, y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo, entre los pacientes tratados con nefazodona que participaron en ensayos a corto plazo (6 a 8 semanas) controlados con placebo, en los cuales los pacientes recibieron nefazodona en rangos de dosis de 300 a 600 mg/día. Esta tabla muestra el porcentaje de pacientes en cada grupo que tuvieron por lo menos un efecto adverso en algún momento del tratamiento. Los efectos adversos reportados se clasificaron utilizando una terminología estándar basada en el diccionario COSTART.

Incidencia de experiencias adversas vinculadas al tratamiento en ensayos clínicos controlados con placebo durante 6 a 8 semanas, rango de dosis: 300 a 600 mg/día de nefazodona.

-Potencial para interacción con los inhibidores de la monoaminooxidasa: Se han informado reacciones graves, a veces fatales, en pacientes que reciben antidepresivos con propiedades farmacológicas similares a la nefazodona en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO). Para un inhibidor de la recaptación de la serotonina, estas reacciones incluyeron hiperetemia, rigidez, mioclono, inestabilidad autonómica con posibles rápidas fluctuaciones de los signos vitales y cambios de estado mental que incluyen agitación extrema que progresa hasta el delirio y el coma. Estas reacciones también se informaron en pacientes que acaban de interrumpir el tratamiento con esa droga y habían empezado a recibir un IMAO. Algunos casos presentaron características similares al síndrome neuroléptico maligno. Se informaron hipertemia severa y ataques, a veces fatales, en asociación con el uso combinado de antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la MAO. Estas reacciones también se observaron en pacientes que acaban de interrumpir el tratamiento con esas drogas y habían empezado a recibir un IMAO. Si bien los efectos del uso combinado de la nefazodona e inhibidores de la MAO no fueron evaluados en el hombre o en animales, por ser la nefazodona un inhibidor de la recaptación tanto de la serotonina como de la norepinefrina, se recomienda que la nefazodona no se administre en combinación con un IMAO, o dentro de los 14 días siguientes a la suspensión del tratamiento con un IMAO. Asimismo, se deberá esperar por lo menos una semana después de suspender la administración de nefazodona para iniciar un tratamiento con un IMAO.

Precacuciones y Advertencias

Se requiere especial atención en pacientes con deterioro de la función hepática y/o renal, epilepsia, manía o hipomanía, terapias electroconvulsivas. Los pacientes bajo tratamiento con este medicamento deberán informar al médico antes de someterse a cirugía o a tratamientos quirúrgicos dentales.
La nefazodona no ha sido evaluada en pacientes con enfermedades concomitantes, tales como antecedentes recientes de infarto de miocardio o de cardiopatía inestable, puesto que los pacientes con estos diagnósticos fueron excluídos sistemáticamente de los estudios clínicos. La evaluación de electrocardiograma de pacientes que recibieron nefazodona no indicó que ésta esté asociada con anomalías del ECG clínicamente importantes. Sin embargo, en alrededor del 15% de los pacientes tratados con nefazodona, comparados con el 0,4% de los tratados con placebo, se observó bradicardia sinusal, definida como frecuencia cardíaca de menos de 50 latidos por minuto y una disminución de por lo menos 15 lpm con respecto al valor basal. Debido a que los pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o cardiopatía inestable fueron excluídos de los ensayos clínicos, tales pacientes deberían tratarse con cautela.
En pacientes con cirrosis hepática, los valores ABC para la nefazodona e hidroxinefazodona resultaron incrementados en aproximadamente un 25%.
No ingerir alcohol, conducir vehículos ni operar maquinarias.

Embarazo y lactancia
Los pacientes deberán informar a su médico si están embarazadas, o pueden quedar embarazadas o si están amamantando, antes de iniciar el tratamiento.

Abuso y dependencia de la droga

La nefazodona no ha sido estudiada sistemáticamente en animales o humanos con relación a su potencial respecto del abuso, tolerancia o dependencia física. Si bien las pruebas clínicas no revelaron tendencias a procurar la droga, estas observaciones no son sistemáticas y no resulta posible predecir en que medida una droga activa sobre el SNC será usada indebidamente para otros fines. En consecuencia, es necesario evaluar cuidadosamente a los pacientes para verificar que no tienen historia de farmacodependencia, en cuyo caso deberán ser controlados estrictamente para detectar si presentan signos de uso indebido o abuso de nefazodona (p.ej., desarrollo de la tolerancia, aumento de la dosis, conducta tendiente a procurarse la droga).

Interacciones Medicamentosas

-Drogas que se unen fuertemente a las proteínas del plasma: Debido a que la nefazodona se une fuertemente a las proteínas plasmáticas la administración de ésta a un paciente que está tomando otro medicamento que se fija fuertemente a las proteínas puede provocar un aumento de las concentraciones libres de la otra droga, con la consecuencia potencial de efectos adversos. Viceversa, podrían producirse efectos adversos como resultado del desplazamiento de la nefazodona por parte de otras drogas de fijación fuerte.
-Drogas activas sobre el SNC:
Inhibidores de la monoaminooxidasa: Cuando una dosis oral única de 5 mg de haloperidol se administró junto con nefazodona (200 mg dos veces/día) en estado estable, el clearance aparente del haloperidol se redujo en un 35% sin un aumento significativo en las concentraciones plasmáticas respecto del pico del haloperidol o del tiempo del mismo. Se desconoce el significado clínico de este cambio. Los efectos farmacodinámicos del haloperidol por lo general no fueron alterados en forma significativa. No hubo cambios en los parámetros farmacocinéticos para la nefazodona. Puede ser necesario un ajuste en la dosificación del haloperidol cuando se administra junto con nefazodona.
Loarazepam: Cuando se administró lorazepam (2mg dos veces/día) junto con nefazodona (200 mg dos veces/día) hasta estado estable, no hubo cambios en ningún parámetro farmacocinético de ambas drogas en comparación con cada droga administrada sola. Por lo tanto, no se requiere un ajuste de la dosificación de estos dos medicamentos cuando se administran juntos.
Triazolam: Cuando se administró una dosis oral única de 0,25 mg junto con nefazodona (200 mg dos veces/día) en estado estable, la vida media de eliminación y el ABC del triazolam aumentaron 4 veces y las concentraciones pico se incrementaron 1,7 veces. Las concentraciones de nefazodona en el plasma no fueron afectadas por el triazolam. La coadministración de nefazodona potenció los efectos del triazolam en las pruebas de rendimiento psicomotor. Si se administra triazolam junto con nefazodona, se recomienda una reducción del 75% en la dosificación inicial de triazolam. Para muchos pacientes, por ejemplo los de edad avanzada, se recomienda no utilizar el triazolam en combinación con nefazodona. No se requiere ajuste de dosis para nefazodona.
Alprazolam: Cuando se administró alprazolam (1 mg dos veces/día) en forma conjunta con nefazodona (200 mg dos veces/día), los valores de concentraciones pico en estado estable, ABC y vida media de eliminación para el alprazolam aumentaron aproximadamente 2 veces. Las concentraciones plamáticas de nefazodona no fueron afectadas por el alprazolam. Si se administra alprazolam junto con nefazodona, se recomienda una reducción del 50% en la dosificación inicial de alprazolam.
Alcohol: Si bien la nefazodona no potenció los efectos cognitivos y psicomotores del alcohol en experimentos con sujetos normales, no es aconsejable el uso concomitante de nefazodona y alcohol en pacientes deprimidos.
Anestésicos generales: Poco se sabe acerca del potencial de interacción entre la nefazodona y los anestésicos generales; por lo tanto, antes de una cirugía programada debería discontinuarse el uso de nefazodona por el tiempo que sea factible clínicamente.
Otras drogas activas sobre el SNC: El uso de nefazodona en combinación con otras drogas activas sobre el SNC no ha sido evaluado sistemáticamente. Por lo tanto, se aconseja cautela en caso de ser necesaria la administración concomitante de nefazodona y de tales drogas.
Cimetidina: Cuando se administró nefazodona (200 mg dos veces/día) junto con cimetidina (300 mg cuatro veces/día) durante una semana, no se observó ningún cambio en las farmacocinéticas en estado estable tanto de la nefazodona como de la cimetidina en comparación con cada droga administrada sola. Por lo tanto, no se requiere un ajuste de la dosificación de estos dos medicamentos cuando se administran juntos.
-Drogas activas a nivel cardiovascular:
Digoxina: Cuando se administró nefazodona (200 mg dos veces/día) junto con digoxina (0,2 mg por día) durante 9 día a voluntarios masculinos sanos con fenotipos de metabolizadores normales de P₄₅₀IIID₆, las C_máx, C_min y ABC de la digoxina aumentaron un 29%, 27% y 15%, respectivamente. La digoxina no tiene ningún efectos sobre la farmacocinética de la nefazodona y sus metabolitos activos. Debido al estrecho índice terapéutico de la digoxina, habrá que tener cuidado cuando se administren nefazodona y digoxina en forma concomitante; se recomienda el monitoreo del nivel plasmático de la digoxina.
Propanolol: La administración conjunta de nefazodona (200 mg dos veces por día) y propanolol (40 mg dos veces por día) durante 5,5 días a voluntarios masculinos sanos que incluían a 3 metabolizadores lentos y 15 metabolizadores normales del P₄₅₀IIID₆, resultó en reducciones del 30% y 14% de las C_máx y ABC del propanolol, respectivamente, y en una reducción del 14% en la C_máx de su metabolito 4-hidroxipropanolol. Las cinéticas de la nefazodona, hidroxinefazodona, y triazoldiona no se vieron afectadas por la administración concomitante de propanolol. Sin embargo, la C_máx, la C_min y el área bajo la curva de concentración de la m-clorofenilpiperazina aumentaron un 23%, 54% y 28%, respectivamente. No se requieren modificaciones de la dosis inicial de cada droga y el ajuste en la dosificación debería hacerse sobre la base de la respuesta clínica.
-Farmacocinética de la nefazodona en "metabolizadores lentos" y potencial interacción con drogas que inhiben y/o son metabolizadas por las isoenzimas del citocromo P450.
Isoenzima IIIA₄: La nefazodona ha demostrado ser un inhibidor del citocromo P₄₅₀ IIA₄ in vitro. Esto es consistente con la interacción observado entre la nefazodona y las benzodiazepinas triazolam y alprazolam, drogas metabolizadas por esta isoenzima. En consecuencia, se aconseja cautela en el uso combinado de nefazodona con cualquiera de las drogas que se sabe que son metabolizadas por la isoenzima IIIA4. El uso combinado de nefazodona con terfenadina, astemizol o cisaprida está contraindicado.
Isoenzima IIID₆: Un subgrupo (del 3% al 10%) de la población tiene una actividad reducida de la enzima metabolizadora de medicamentos citocromo P₄₅₀ IIID₆. A estas personas se las suele denominar "metabolizadores lentos" de drogas como la debrisoquina, el dextrometorfano y los antidepresivos tricíclicos. La farmacocinética de la nefazodona y de sus principales metabolitos no resultan alteradas en estos metabolizadores lentos. Las concentraciones plasmáticas de un metabolito menor (mCPP) resultan aumentadas en esta población; no se requiere ajustar la dosificación de nefazodona cuando se administra a metabolizadores lentos. Se ha demostrado in vitro que la nefazodona y sus metabolitos son inhibidores sumamente débiles del P₄₅₀ IIID₆. De manera que no es probable que la nefazodona reduzca la depuración metabólica de las drogas metabolizadas por esta isoenzima.
Isoenzima IA₂: La nefazodona y sus metabolitos han mostrado in vitro que no inhiben el citocromo P450 IA2. Por lo tanto, las interacciones metabólicas entre la nefazodona y las drogas metabolizadas por esta isoenzima son improbables.
Terapia electroconvulsiva (TEC): No hay estudios clínicos del uso combinado de TEC y nefazodona.

Contraindicaciones

Está contraindicado la coadministración de terfenadina, astemizol o cisaprida con nefazodona.
Nefazodona está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a ésta misma o a otros antidepresivos fenilpiperazínicos.
No administrar a individuos menores de 18 años.

Sobredosificación

La sobredosificación puede causar un aumento en la incidencia o gravedad de algunas de las reacciones adversas reportadas (ver Reacciones Adversas).
No hay un antídoto específico para el clorhidrato de nefazodona. El tratamiento deberá ser sintomático y de soporte en caso de hipotensión o sedación excesiva. Todo paciente del que se sospeche que tomó una sobredosis deberá ser sometido a vaciamiento del contenido del estómago por medio de lavado gástrico.

En caso de intoxicación acudir inmediatamente al médico y llamar a los teléfonos de consulta toxicológica.