Reboxetina

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Acción Terapéutica: Antidepresivo.

Indicaciones:

La reboxetina está indicada en el tratamiento de:
-Enfermedad depresiva aguda.
-Como tratamiento de mantenimiento para conservar la mejoría clínica en los pacientes que inicialmente respondieron a esta medicación.

La remisión de la fase aguda de la enfermedad depresiva está asociada con una mejoría en la calidad de vida de los pacientes, la cual se evidencia en términos de una mejor adaptación social.
El comienzo de los efectos clínicos puede ser observado después de los 14 días de haberse iniciado el tratamiento.

Acción farmacológica

La reboxetina es altamente selectiva y tiene un potente efecto inhibidor sobre la recaptación de noradrenalina (norepinefrina). Al inhibir la recaptación de noradrenalina aumenta la disponibilidad de la misma a nivel del espacio intersináptico, modificando de esta manera la transmisión adrenérgica; el mismo está entre los mecanismos de acción más relevantes que se conocen con respecto a las drogas antidepresivas.

Los estudios "in vitro" han demostrado que la reboxetina no tiene una alta afinidad sobre los receptores adrenérgicos (a-1, a-2, b) y sobre los receptores muscarínicos.
La ligadura a estos receptores ha sido descripta y puede estar asociada con los efectos - cardiovasculares, anticolinérgicos y sedativos - de otras drogas antidepresivas.

La reboxetina ha demostrado no poseer una unión significativa a los receptores de histamina y dopamina cuando se utilizan dosis terapéuticamente relevantes.

En voluntarios sanos la administración de dosis simples de 1 a 3 mg de reboxetina fue seguida por efectos dosis dependientes a nivel del SNC con modificaciones del EEG (disminución del poder de las ondas t y ondas b rápidas en la derivación fronto central), con mejoría de la performance.

Propiedades farmacocinéticas:

La farmacocinética de la reboxetina ha sido estudiada después de la administración de dosis orales únicas y múltiples en voluntarios sanos jóvenes y mayores de edad avanzada, en pacientes deprimidos, y en sujetos con insuficiencia hepática y renal.

Después de la administración oral de una dosis simple de 4 mg de reboxetina en voluntarios sanos, se observaron niveles pico de 130 ng/ml durante las dos horas posteriores a su administración.

Estos datos indican que la biodisponibilidad es al menos del 90%. Los niveles en plasma de reboxetina decaen mono exponencialmente con una vida media de casi 13 horas.
Estas condiciones de estado fijo o estable se observan durante 5 días. La farmacocinética lineal del compuesto fue comprobada de acuerdo al alcance de las dosis simples orales con respecto al alcance de las dosis clínicamente recomendadas.

La droga parece distribuirse en la totalidad del agua corporal. La reboxetina se fija en un 97% a las proteínas del plasma humano (con una afinidad altamente marcada por la glicoproteína ácida a-1 más que por la albúmina); esto no guarda una dependencia significativa con la concentración de la droga.

La cantidad de radioactividad excretada por la orina es de aproximadamente el 78% de la dosis. Aunque igualmente aparece droga inalterada predominantemente en la circulación sistémica (70% de la radioactividad total), solamente el 10% de la dosis es excretada como droga inalterada en orina.

Este compuesto es extensamente metabolizado después de ser administrado por vía oral. La droga es predominantemente metabolizada por medio de una hidroxilación del anillo etoxifenoxi y/o dealquilación y oxidación del anillo morfolino. Los estudios "in vitro" indican que CYP3A4 es la isoenzima de la citocromo P-450, la cual es principal responsable del metabolismo de la reboxetina. Los estudios "in vitro" han demostrado que la reboxetina no tiene efecto sobre la actividad de las siguientes isoenzimas de la citocromo P-450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1. En altas concentraciones la reboxetina inhibe CYP2D6, pero el significado clínico de esta observación, no es bien conocido. Otros estudios "in vitro" han demostrado que la reboxetina es un inhibidor muy débil de la isoenzima CYP3A4.

Se ha observado un incremento en la exposición sistémica y la vida media de la droga en pacientes mayores de edad avanzada, y en pacientes con insuficiencia renal o hepática, moderada o severa.

Los estudios preclínicos de seguridad realizados con reboxetina indican que este compuesto posee un amplio margen de seguridad en humanos, demostrando además ausencia de potencial teratogénico, genotóxico o carcinogenético.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a la droga o a cualquiera de los componentes de la fórmula.
Embarazo: no se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La reboxetina deberá ser usada durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el posible riesgo sobre el feto.
Lactancia: debido a que no se dispone de información sobre la excreción de la reboxetina en la leche materna no se recomienda el uso de la misma en mujeres en período de lactancia.

Advertencias:

• Algunos casos raros de episodios convulsivos han sido reportados en los estudios clínicos, es por ello que se recomienda administrar reboxetina con el paciente internado, en aquellos enfermos con este tipo de antecedentes, debiendo discontinuarse el tratamiento si éstos padecen algún ataque o episodio convulsivo.

• Deberá evitarse la administración de reboxetina con IMAO hasta que disponga de datos suficientes sobre las interacciones medicamentosas de los mismos.

• Como con todas las otras medicaciones antidepresivas, se han manifestado episodios de hipomanía, por lo que se recomienda la internación de los pacientes bipolares bajo tratamiento.

• El riesgo de intentos de suicidio es inherente a los estados depresivos y puede persistir aún después de que se evidencie una remisión significativa. Se recomienda comenzar el tratamiento con esta droga con el paciente internado.

• Los pacientes con antecedentes de retención urinaria o glaucoma deben ser internados.

• Episodios de hipotensión ortostática han sido observados con una frecuencia elevada en pacientes medicados con altas dosis, mayores a las dosis máximas recomendadas. Se recomienda internar a los pacientes medicados con otras drogas que posean efectos hipotensores, cuando estén recibiendo tratamiento con reboxetina.

Precauciones:

Efectos sobre la habilidad para conducir vehículos o usar máquinas:
La reboxetina no es un sedante; no se han observado en los estudios clínicos, deterioro o alteraciones de las funciones psicomotoras o cognitivas.

Reacciones adversas:

• Los efectos adversos en los pacientes tratados con reboxetina aparecen tempranamente, tendiendo a disminuir con el tiempo y son de baja o moderada severidad.

• En los estudios placebo controlados, los efectos colaterales aparecieron en el 70% de los pacientes tratados con reboxetina, y en el 60% de los pacientes tratados con placebo. Los porcentajes de tratamientos que debieron ser discontinuados por efectos adversos fueron similares para el grupo tratado con reboxetina y el grupo placebo, siendo menores el 10%.

• Los efectos adversos que ocurrieron con mayor frecuencia estadística en el grupo tratado con reboxetina con respecto al grupo placebo fueron: sequedad de boca, constipación, insomnio, incremento en la sudoración, taquicardia, vértigo, incontinencia / retención urinaria e impotencia. La impotencia fue mayormente observada en pacientes tratados con dosis mayores a los 8 mg/día.

• La diferencia más importante en el porcentaje de efectos adversos fue la relacionada con la frecuencia de incontinencia / retención urinaria la cual ocurrió con mayor frecuencia en los pacientes masculinos.

• La única modificación en los signos vitales fue un incremento en la frecuencia cardíaca. Aparte de la taquicardia no se observaron otros cambios de importancia en el trazado del ECG durante el tratamiento con reboxetina en los pacientes adultos.

• El porcentaje total de efectos adversos serios, en pacientes adultos tratados con reboxetina fue del 1% y no fue diferente del obtenido en el grupo placebo.

• En estudios clínicos con una duración mayor a las 8 semanas, los efectos adversos reportados fueron aproximadamente del 30% en el grupo tratado con reboxetina y de aproximadamente el 25% en el grupo placebo. Estos efectos adversos produjeron un porcentaje de discontinuidad del tratamiento del 4% en el grupo tratado con reboxetina y del 1% en el grupo placebo. La constipación fue el único efecto colateral más comúnmente observado en el grupo tratado con reboxetina.

• La discontinuidad emergente de los efectos adversos fue poco frecuente y ocurrió en aproximadamente el 4% del grupo tratado con reboxetina y el 6% del grupo placebo. 

Sobredosificación:

En algunos casos, dosis mayores a las recomendadas habitualmente, fueron administradas a los pacientes (12 mg/día a 20 mg/día) por períodos que comprenden desde unos pocos días hasta unas pocas semanas, durante los estudios clínicos. Los efectos adversos emergentes de esos tratamientos incluyeron: hipotensión postural, hipertensión y ansiedad.

Se reportaron 2 casos de sobredosis con 52 mg de reboxetina. No se observaron efectos colaterales serios en ninguno de los mismos.
En los casos de sobredosis se recomienda internación y monitoreo de la función cardíaca y de los signos vitales.

En caso de intoxicación consulte de inmediato a su médico, o al Centro de Toxicología más cercano.

Interacciones medicamentosas:

Los estudios "in vitro" e "in vivo" han demostrado que la reboxetina no es metabolizada por la citocromo P4502D6. Por lo tanto, no se necesitan precauciones especiales en los enfermos que presentan déficit de esta enzima. Asimismo los inhibidores de esta enzima, como la fluoxetina y la paroxetina, no tienen posibilidades de tener algún efectos sobre la farmacocinética de la reboxetina.

Los estudios "in vitro" han demostrado que la reboxetina no inhibe las siguientes isoenzimas de la citocromo P450: CYP1A2,  CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1. En altas concentraciones la reboxetina inhibe a la CYP2D6 pero no se conoce la importancia de esta observación.

Otros estudios "in vitro" han demostrado que la reboxetina es un débil inhibidor de la CYP3A4.

Estudios del metabolismo "in vitro" han demostrado que la reboxetina es metabolizada por la CYP3A4 isoenzima de la citocromo P450.

Por lo tanto los compuestos que modulan la actividad de esta isoenzima, pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de reboxetina.

No se han demostrado interacciones farmacocinéticas recíprocas significativas entre la reboxetina y el lorazepan.

La reboxetina parece no potenciar los efectos del alcohol sobre las funciones cognitivas en voluntarios sanos.

El uso concomitante de reboxetina con otros antidepresivos (tricíclicos, IMAO, ISRSs y litio), no con la ingesta de alimentos.

Advertencia: Ante la posibilidad de producir somnolencia se recomienda evitar conducir vehículos u operar máquinas durante el tratamiento.

Abuso y dependencia de drogas:

Dependencia física y psíquica: Fue evaluado previamente, mediante estudios, el potencial de la reboxetina para producir abuso, tolerancia y dependencia. Los resultados de estos estudios no han permitido demostrar fenómenos de dependencia.