modelos animales de hipoactividad dopaminérgica.
La interacción con otros receptores diferentes a la dopamina y la
serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clínicos de
aripiprazol.
Indicaciones:
El Aripiprazol está indicado para el tratamiento de los
episodios agudos de esquizofrenia y para el mantenimiento de la
mejoría clínica con una terapia continua y de los trastornos
esquizoafectivos.
Posología y Formas de Administración:
La dosis inicial y de mantenimiento recomendada con Aripiprazol es de
15 mg/día, administrada una vez al día sin tomar en consideración las
comidas.
en los estudios
clínicos se ha establecido, que dosis de 15-30 mg al día, son efectivas.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con daño renal, daño
hepático (clase A, B y C de Child-Pugh). No se ha establecido la
eficacia y seguridad en pacientes menores de 18 años. No se requiere
ajuste de dosis en sujetos ³
65 años, aunque la experiencia en esta población es limitada.
Se debe tomar en consideración la posibilidad de reducir la
dosis diaria en pacientes que toman múltiples medicamentos
concomitantes que inhiben las enzimas CYP3A4 y CYP2D6.
Efectos colaterales y
secundarios:
En la siguiente tabla
se enumera la incidencia en números redondos al porcentaje más
cercano, de las reacciones adversas relacionadas al tratamiento que
ocurrieron durante los estudios clínicos controlados con placebo
(hasta 6 semanas) en pacientes con esquizofrenia, incluyéndose sólo
los eventos que ocurrieron en 1% o más de los pacientes tratados con
aripiprazol (dosis ³ 2 mg/día) y cuya incidencia en los pacientes
tratados con aripiprazol fue mayor que en aquéllos tratados con
placebo.
Eventos
adversos que se reportaron en los estudios a corto plazo controlados con
placebo,
en pacientes con esquizofrenia
Porcentaje de pacientes que reportan el eventoa
Sistema corporal |
Aripiprazol |
Placebo |
Evento adverso |
(N = 1079) |
(N = 566) |
|
|
|
El cuerpo en conjunto
|
|
|
Cefalea |
28 |
20 |
|
|
|
Astenia |
6 |
4 |
|
|
|
Dolor en extremidades |
6 |
4 |
|
|
|
Dolor |
4 |
3 |
|
|
|
Infección |
4 |
2 |
|
|
|
Fiebre |
2 |
1 |
|
|
|
Edema periférico |
2 |
< 1 |
|
|
|
Sistema cardiovascular
|
|
|
Hipotensión ortostática |
2 |
1 |
|
|
|
Taquicardia |
2 |
1 |
|
|
|
Sistema digestivo
|
|
|
Dispepsia |
13 |
12 |
|
|
|
Náusea |
13 |
8 |
|
|
|
Vómito |
11 |
6 |
|
|
|
Constipación |
9 |
7 |
|
|
|
Boca seca |
4 |
3 |
|
|
|
Sistema musculoesquelético
|
|
|
Mialgia |
4 |
3 |
|
|
|
Sistema nervioso
|
|
|
Insomnio |
26 |
23 |
|
|
|
Ansiedad |
23 |
22 |
|
|
|
Aturdimiento |
10 |
6 |
|
|
|
Somnolencia |
10 |
6 |
|
|
|
Acatisia |
9 |
7 |
|
|
|
Tremor |
3 |
2 |
|
|
|
Nerviosismo |
2 |
1 |
|
|
|
Aumento de la salivación
|
2 |
1 |
|
|
|
Sistema respiratorio
|
|
|
Rinitis |
4 |
3 |
|
|
|
Faringitis |
4 |
3 |
|
|
|
Infección de vías
respiratorias altas |
3 |
2 |
|
|
|
Tos |
3 |
2 |
|
|
|
Sinusitis |
2 |
1 |
|
|
|
Piel y apéndices
|
|
|
Exantema |
5 |
4 |
|
|
|
Órganos de los sentidos
|
|
|
Visión borrosa |
2 |
1 |
|
|
|
Sistema urogenital
|
|
|
Dismenorreab
|
5 |
4 |
a Reacciones reportadas por lo
menos en 1% de los pacientes tratados con aripiprazol, excepto los
siguientes eventos que tuvieron una frecuencia igual o menor a la del
placebo: dolor abdominal, lesión accidental, dolor de espalda, dolor
torácico, rigidez de cuello, dolor de cuello, rigidez, hipertensión,
hipotensión, diarrea, desorden dental, anorexia, náusea, vómito, desorden
articular, calambre muscular, agitación,, psicosis, síndrome
extrapiramidal, hipertonía, depresión, alucinaciones, alteración del
sueño, reacción esquizofrénica, disnea, prurito, piel seca, sudoración,
dolor de oído, vaginitisb.
b El denominador se usó
para las mujeres solamente (aripiprazol, N = 298; placebo, N = 169).
Efectos indeseables que se conoce, se asocian a la terapia con
antipsicóticos, también se han reportado en asociación con aripiprazol,
incluyendo raros reportes de síndrome neuroléptico maligno, y la presencia
inusual de discinesia tardía o convulsiones.
En los estudios controlados con placebo, la incidencia de eventos
adversos relacionados a síntomas extrapiramidales (por ejemplo, eventos
de distonía, parkinsonismo, acatisia y discinesia) en el grupo de
aripiprazol fue comparable a la del grupo con placebo y sustancialmente
menor a la incidencia en el grupo con haloperidol, en un estudio
controlado con haloperidol que tuvo una duración de 52 semanas.
Farmacocinética:
La vida media de eliminación de
aripiprazol es alrededor de 75 horas. Las concentraciones en estado de
equilibrio se alcanzan 14 días después de administrar la primera
dosis. La acumulación de aripiprazol es predecible con dosis
múltiples. En estado de equilibrio la farmacocinética de aripiprazol
es proporcional a la dosis. No hay variación diurna de la disposición
de aripiprazol y de su metabolito activo, el OPC-14857. Este
metabolito predominante en el plasma humano, el OPC-14857, tiene una
afinidad similar por los receptores D2
que el compuesto madre.
Absorción:
Aripiprazol se absorbe bien
después de la administración oral de Aripiprazol, y las
concentraciones máximas en plasma ocurren de 3 a 5 horas después de
dar la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de la formulación de
la tableta de Aripiprazol es de 87%. La biodisponibilidad de
aripiprazol no se afecta con la administración de alimentos.
Distribución:
Aripiprazol se distribuye
ampliamente, el volumen de distribución promedio es de 4.9 l/kg. En
concentraciones terapéuticas, aripiprazol se une a las proteínas del
suero en más del 99%, principalmente a la albúmina. Aripiprazol no
alteró la farmacocinética ni la farmacodinamia de la warfarina unida
firmemente a la proteína, lo que indica que no ocurrió desplazamiento
de la warfarina, desde las proteínas.
Metabolismo:
Aripiprazol sufre un mínimo
metabolismo presistémico. Aripiprazol se metaboliza extensamente en el
hígado mediante múltiples vías de biotransformación y experimenta
mínimo metabolismo presistémico. Aripiprazol se metaboliza
principalmente mediante tres vías de biotransformación:
deshidrogenación, hidroxilación y N-desalquilación. De acuerdo con
estudios in vitro, las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son las
responsables de la deshidrogenación y la hidroxilación de aripiprazol
y la N-desalquilación es catalizada por la enzima CYP3A4. Aripiprazol
es la mitad predominante del fármaco en la circulación sistémica. En
estado de equilibrio, el metabolito activo OPC-14857 representa
alrededor de 39% del área bajo la curva de aripiprazol en el plasma.
Eliminación:
Después de una sola dosis oral
de aripiprazol marcado con [C14],
aproximadamente, 27% y 60% de la radiactividad administrada se
recupero en la orina y en las heces, respectivamente. Menos del 1% del
aripiprazol, fue excretado sin cambios en la orina y aproximadamente
18% de la dosis oral fue recuperada sin cambio en las heces. La
depuración total de aripiprazol del cuerpo es de 0.7 ml/min/kg, la
cual se lleva a cabo principalmente en el hígado.
Poblaciones especiales:
Por lo general, no se requiere
ajustar la dosificación de Aripiprazol a causa de la edad del
paciente, el género, la raza, el antecedente de tabaquismo o del
estado de la función hepática o renal.
Ancianos:
No hubo diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre los
sujetos ancianos sanos y los sujetos adultos más jóvenes, no hubo
ningún efecto detectable de la edad en un análisis farmacocinético de
la población de pacientes esquizofrénicos.
Género:
No hubo diferencias en la
farmacocinética de aripiprazol entre los sujetos masculinos y
femeninos sanos, y no hubo un efecto detectable del género en un
análisis farmacocinético de la población de pacientes esquizofrénicos.
Raza: La evaluación
farmacocinética de la población no ha revelado diferencias
significativas relacionadas con la raza en la farmacocinética de
aripiprazol.
Tabaquismo: La
evaluación farmacocinética de la población no ha revelado evidencia de
un efecto clínicamente significativo del tabaquismo sobre la
farmacocinética de aripiprazol.
Daño renal:
Las
características de la farmacocinética del aripiprazol y del OPC-14857
son similares en los pacientes con enfermedad renal grave, comparados
con los sujetos jóvenes sanos.
Daño hepático:
Un estudio de sujetos con
diversos grados de cirrosis hepática (clase A, B y C de Child-Pugh) no
reveló un efecto significativo del deterioro hepático sobre la
farmacocinética de aripiprazol y de OPC-14857.
Contraindicaciones:
Está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al
aripiprazol o a cualquiera de sus excipientes.
Advertencias:
Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría en las condiciones
clínicas del paciente puede tomar algunos días o semanas. Los pacientes
deben monitorizarse estrechamente durante este periodo.
Suicidio: La
posibilidad de un intento de suicidio es inherente a las enfermedades
psiquiátricas, por lo que la vigilancia cercana de los pacientes de alto
riesgo debe acompañar al tratamiento farmacológico. La prescripción de
Aripiprazol deberá hacerse
por la menor cantidad de tabletas que permita un buen manejo del paciente,
con el propósito de disminuir el riesgo de una sobredosis.
Discinesia tardía: El
riesgo de discinesia tardía se incrementa con la exposición a largo plazo
en el tratamiento antipsicótico, si aparecen signos y síntomas de
discinesia tardía en un paciente que ingiere Aripiprazol, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Estos
síntomas pueden sufrir un deterioro temporal o incluso un empeoramiento,
después de la suspensión del tratamiento.
Síndrome neuroléptico maligno:
Se ha reportado un complejo de síntomas potencialmente fatales al
cual se le ha denominado síndrome neuroléptico maligno (SNM), que se
asocia con la administración de los fármacos antipsicóticos, entre los
cuales se incluye el aripiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM
son: hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y
evidencia de inestabilidad autónoma (pulso o presión arterial irregulares,
taquicardia, diaforesis y arritmia cardiaca). Otros signos que también se
pueden presentar son la elevación de la creatinina-fosfocinasa,
mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente
desarrolla signos o síntomas indicativos de SNM, o se presenta con fiebre
inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los
medicamentos antipsicóticos, incluyendo a Aripiprazol,
deben ser suspendidos.
Convulsiones: Al igual
que con otros fármacos antipsicóticos, aripiprazol se debe administrar
con cautela en los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas o en
condiciones asociados a éstas.
Hipotensión ortostática:
Debido a su potencial antagonismo a los receptores
a1-adrenérgicos,
el aripiprazol puede asociarse con hipotensión ortostática. La incidencia
de reacciones adversas asociadas con hipotensión ortostática en los
estudios clínicos de corto plazo controlados con placebo incluyó:
hipotensión ortostática (placebo, 0.7%; aripiprazol, 1.8%); mareo o
aturdimiento ortostático (placebo, 0.7%; aripiprazol, 0.7%); y síncope
(placebo, 0.7%; aripiprazol, 0.6%). La hipotensión ortostática ocurrió en
1.3% (55/4199) de los pacientes tratados con aripiprazol durante los
estudios clínicos previos a la comercialización.
Aripiprazol debe administrarse con cautela en los pacientes con enfermedad
cardiovascular conocida (antecedentes de infarto del miocardio o de
cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca o trastornos de la
conducción), enfermedad vascular cerebral o en condiciones que puedan
predisponer a los pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia
y el tratamiento con medicamentos antihipertensivos).
Regulación de la temperatura corporal:
Se ha atribuido a los agentes antipsicóticos la disrupción de la
capacidad del cuerpo para reducir la temperatura central. Se aconseja
tener cuidado cuando se prescribe aripiprazol a los pacientes que
experimentan algunas condiciones que pueden contribuir a una elevación de
la temperatura corporal central, por ejemplo, el ejercicio extenuante, la
exposición al calor extremo, la ingestión de medicación concomitante con
actividad anticolinérgica o alguna condición que pueda conducir a la
deshidratación.
Disfagia:
Los trastornos de la motilidad del esófago y la aspiración han sido
asociados al consumo de los fármacos antipsicóticos. El aripiprazol y
otros fármacos antipsicóticos deben administrarse con precaución en los
pacientes que tienen riesgo de neumonía por aspiración.
Precauciones:
Embarazo: No existen estudios bien controlados de aripiprazol en
mujeres embarazadas. Se debe asesorar a los pacientes para que notifiquen
a su médico si se embarazan o si intentan embarazarse durante el
tratamiento con aripiprazol. Debido a que la experiencia en humanos es
limitada, Aripiprazol se
debe usar en el embarazo, sólo si el beneficio esperado justifica el
potencial riesgo para el feto.
Trabajo de parto y parto:
No se conoce el efecto de aripiprazol sobre el trabajo de parto y
el parto.
Lactancia: Aunque aripiprazol se excretó en la leche de las ratas
durante la lactación, no se conoce si aripiprazol o sus metabolitos se
excretan en la leche humana. Se recomienda que las mujeres que reciben
aripiprazol no amamanten.
Efecto sobre la capacidad de manejar o al operar maquinaria:
Al igual que con otros antipsicóticos, se debe tener precaución
cuando se maneje maquinaria riesgosa, incluyendo a los vehículos de motor,
hasta que exista una certeza razonable de que aripiprazol no tiene ningún
efecto sobre ésta.
Alteración de los resultados de Pruebas de
Laboratorio:
Una comparación entre grupos de aripiprazol y de
placebo en la proporción de pacientes que experimentaron cambios clínicos
potencialmente significativos de los parámetros de laboratorio de rutina,
no mostró diferencias médicamente importantes.
Carcinogénesis, Teratogénesis, Alteración de la Fertilidad
y Toxicidad en Animales:
Los datos preclínicos de seguridad no revelaron riesgos especiales
para los humanos, basándose en los estudios convencionales de seguridad
farmacológica, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad,
carcinogenicidad o de toxicidad durante la reproducción y el desarrollo.
Efectos toxicológicamente significativos fueron observados sólo con dosis
que excedieron suficientemente la máxima dosis en humanos, lo que indicó
que su relevancia en el uso clínico es limitada.
Los efectos observados incluyeron: Toxicidad adrenocortical
dosis-dependiente (acumulación del pigmento de lipofucsina y/o la pérdida
de células del parénquima) en ratas, después de 104 semanas con dosis de
20 a 60 mg/kg/día (6.5 a 19 veces la dosis máxima recomendada en humanos
sobre un cálculo de mg/m2)
y un incremento en los carcinomas adrenocorticales y de la combinación de
carcinomas/adenomas adrenocorticales en ratas hembras con dosis de 60 mg/kg/día
(19.5 veces la dosis máxima recomendada en humanos, sobre un cálculo de mg/m2).
Además, se observaron colelitos (concreciones y cálculos biliares)
formados en la bilis de monos, como consecuencia de la precipitación de
conjugados de sulfato de los hidroxi-metabolitos de aripiprazol, después
de dosis orales repetidas de 25 a 125 mg/kg/día (16 a 81 veces la dosis
máxima recomendada en humanos, sobre un cálculo de mg/m2).
Dado que ocurre un metabolismo presistémico considerablemente menor en
humanos que en monos, las concentraciones de conjugados de sulfato de
hidroxi-aripiprazol en la bilis humana a dosis clínicas de 30 mg por día,
fueron sustancialmente menores a las concentraciones en la bilis que se
encontraron en los monos y estuvieron muy por debajo de sus límites de
solubilidad in vitro.
Aripiprazol no es genotóxico basándose en el peso de la evidencia de todo
un rango de pruebas genotóxicas estándar que evalúan el daño y reparación
del DNA, mutaciones de genes y daño en los cromosomas.
Aripiprazol no afectó la fertilidad y no fue teratogénico en los estudios
animales de toxicidad durante la reproducción. Hallazgos similares a otros
agentes antipsicóticos, como retardo en el crecimiento y desarrollo fetal
y neonatal y, decremento en la supervivencia de las crías, se observaron
con dosis tóxicas maternas.
Interacciones:
Teniendo
en cuenta los efectos primordiales de aripiprazol sobre el SNC, debe
tenerse precaución cuando se tome Aripiprazol en combinación con otros fármacos que actúan a nivel
central. Se debe evitar el consumo de alcohol concomitantemente. Debido a
su antagonismo con los receptores a1-adrenérgicos,
aripiprazol tiene el potencial de aumentar el efecto de ciertos fármacos
antihipertensivos. No se reportó efecto alguno sobre la farmacocinética de
aripiprazol cuando se administró junto con una comida rica en grasas.
Aripiprazol se metaboliza por múltiples vías que involucran las enzimas
CYP2D6 y CYP3A4. En los estudios clínicos con voluntarios sanos,
inhibidores potentes de la CYP2D6 (quinidina) y de la CYP3A4 (ketoconazol),
disminuyeron la depuración oral de aripiprazol en 52 y 38%,
respectivamente. Se puede esperar que otros potentes inhibidores de las
CYP2D6 y el CYP3A4, tengan el mismo efecto.
Aunque no se han conducido estudios clínicos con múltiples drogas que
inhiban la CYP2D6 y la CYP3A4, se debe tomar en consideración la
posibilidad de reducir la dosis diaria, en pacientes específicos, que
estén tomando múltiples medicamentos concomitantes que inhiban las enzimas
CYP2D6 y CYP3A4.
Aripiprazol no se metaboliza por las enzimas CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19 y 2E1 in vitro, sugiriendo que son improbables las
interacciones con otros medicamentos u otros factores (como el tabaquismo)
que inhiben o inducen estas enzimas.
La
coadministración de litio o valproato con aripiprazol a 30 mg una vez al
día, no tiene efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética
de aripiprazol.
En
los estudios clínicos, aripiprazol a dosis de 10-30 mg/día, no tuvo
efectos significativos sobre el metabolismo de sustratos del CYP2D6 (dextrometorfano),
CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol, warfarina) y del CYP3A4 (dextrometorfano).
Además, aripiprazol y su principal metabolito en humanos, el OPC-14857, no
mostró potencial para alterar in vitro el metabolismo mediado por
CYP1A2. Es improbable que aripiprazol cause interacciones medicamentosas
importantes mediadas por estas enzimas.
Sobredosis:
Un
estudio clínico con dosis de aripiprazol de hasta 90 mg/día administrado
durante 15 días no reveló experiencias adversas inesperadas.
El
tratamiento de la sobredosis debe enfocarse a las medidas de soporte, el
mantenimiento de una vía aérea permeable, la oxigenación y la ventilación,
así como al tratamiento de los síntomas.
La
vigilancia médica y el monitoreo deberán continuar hasta que el paciente
se recupere, cuando se haya confirmado o se sospeche una sobredosis por
aripiprazol. El carbón activado (50 g) si se administra una hora después
del aripiprazol, disminuye el ABC de aripiprazol en 51% y la C-máx en 41%,
sugiriendo que el carbón puede ser efectivo en el tratamiento de la
sobredosis.
Aunque no existe información sobre el efecto de la hemodiálisis en el
tratamiento de una sobredosis de aripiprazol, es improbable que la
hemodiálisis sea útil en el manejo de la sobredosis, ya que el aripiprazol
no se elimina sin cambios por la orina y está firmemente unido a las
proteínas del plasma.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al
hospital o centro de toxicología más cercano.
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