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Aripiprazol 


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Acción Terapéutica: Antipsicótico.

Acción Farmacológica: Se ha propuesto que la eficacia de aripiprazol en la esquizofrenia es mediada a través de una combinación del agonismo parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5-HT1A de la serotonina y el antagonismo de los receptores 5-HT2 de la serotonina. Aripiprazol mostró una gran afinidad por los receptores D2 y D3 de la dopamina, 5-HT1A y 5-HT2A de la serotonina y una afinidad moderada por los receptores D4 de la dopamina, 5-HT2C y 5-HT7 de la serotonina, a1-adrenérgicos y H1 de la histamina. Aripiprazol también mostró una afinidad de unión moderada para los sitios de recaptación de serotonina y una afinidad muy baja por los receptores muscarínicos.  Aripiprazol mostró propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y propiedades agonistas en


Indicaciones
Posología
Efectos colaterales
Farmacocinética
Contraindicaciones
Advertencias
Precauciones
Embarazo - Lactancia
Interacciones
Sobredosis

modelos animales de hipoactividad dopaminérgica. La interacción con otros receptores diferentes a la dopamina y la serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clínicos de aripiprazol.

Indicaciones:   
El Aripiprazol está indicado para el tratamiento de los episodios agudos de esquizofrenia y para el mantenimiento de la mejoría clínica con una terapia continua y de los trastornos esquizoafectivos.

Posología y Formas de Administración:
La dosis inicial y de mantenimiento recomendada con Aripiprazol es de 15 mg/día, administrada una vez al día sin tomar en consideración las comidas.
en los estudios clínicos se ha establecido, que dosis de 15-30 mg al día, son efectivas.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con daño renal, daño hepático (clase A, B y C de Child-Pugh). No se ha establecido la eficacia y seguridad en pacientes menores de 18 años. No se requiere ajuste de dosis en sujetos ³ 65 años, aunque la experiencia en esta población es limitada.
Se debe tomar en consideración la posibilidad de reducir la dosis diaria en pacientes que toman múltiples medicamentos concomitantes que inhiben las enzimas CYP3A4 y CYP2D6.

Efectos colaterales y secundarios:
En la siguiente tabla se enumera la incidencia en números redondos al porcentaje más cercano, de las reacciones adversas relacionadas al tratamiento que ocurrieron durante los estudios clínicos controlados con placebo (hasta 6 semanas) en pacientes con esquizofrenia, incluyéndose sólo los eventos que ocurrieron en 1% o más de los pacientes tratados con aripiprazol (dosis ³ 2 mg/día) y cuya incidencia en los pacientes tratados con aripiprazol fue mayor que en aquéllos tratados con placebo.

Eventos adversos que se reportaron en los estudios a corto plazo controlados con placebo,
en pacientes con esquizofrenia

Porcentaje de pacientes que reportan el eventoa

Sistema corporal

Aripiprazol

Placebo

Evento adverso

(N = 1079)

(N = 566)

El cuerpo en conjunto

Cefalea

28

20

Astenia

6

4

Dolor en extremidades

6

4

Dolor

4

3

Infección

4

2

Fiebre

2

1

Edema periférico

2

< 1

Sistema cardiovascular

Hipotensión ortostática

2

1

Taquicardia

2

1

Sistema digestivo

Dispepsia

13

12

Náusea

13

8

Vómito

11

6

Constipación

9

7

Boca seca

4

3

Sistema musculoesquelético

Mialgia

4

3

Sistema nervioso

Insomnio

26

23

Ansiedad

23

22

Aturdimiento

10

6

Somnolencia

10

6

Acatisia

9

7

Tremor

3

2

Nerviosismo

2

1

Aumento de la salivación

2

1

Sistema respiratorio

Rinitis

4

3

Faringitis

4

3

Infección de vías respiratorias altas

3

2

Tos

3

2

Sinusitis

2

1

Piel y apéndices

Exantema

5

4

Órganos de los sentidos

Visión borrosa

2

1

Sistema urogenital

Dismenorreab

5

4

Reacciones reportadas por lo menos en 1% de los pacientes tratados con aripiprazol, excepto los siguientes eventos que tuvieron una frecuencia igual o menor a la del placebo: dolor abdominal, lesión accidental, dolor de espalda, dolor torácico, rigidez de cuello, dolor de cuello, rigidez, hipertensión, hipotensión, diarrea, desorden dental, anorexia, náusea, vómito, desorden articular, calambre muscular, agitación,, psicosis, síndrome extrapiramidal, hipertonía, depresión, alucinaciones, alteración del sueño, reacción esquizofrénica, disnea, prurito, piel seca, sudoración, dolor de oído, vaginitisb.

El denominador se usó para las mujeres solamente (aripiprazol, N = 298; placebo, N = 169).
Efectos indeseables que se conoce, se asocian a la terapia con antipsicóticos, también se han reportado en asociación con aripiprazol, incluyendo raros reportes de síndrome neuroléptico maligno, y la presencia inusual de discinesia tardía o convulsiones.
En los estudios controlados con placebo, la incidencia de eventos adversos relacionados a síntomas extrapiramidales (por ejemplo, eventos de distonía, parkinsonismo, acatisia y discinesia) en el grupo de aripiprazol fue comparable a la del grupo con placebo y sustancialmente menor a la incidencia en el grupo con haloperidol, en un estudio controlado con haloperidol que tuvo una duración de 52 semanas.

Farmacocinética:
La vida media de eliminación de aripiprazol es alrededor de 75 horas. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan 14 días después de administrar la primera dosis. La acumulación de aripiprazol es predecible con dosis múltiples. En estado de equilibrio la farmacocinética de aripiprazol es proporcional a la dosis. No hay variación diurna de la disposición de aripiprazol y de su metabolito activo, el OPC-14857. Este metabolito predominante en el plasma humano, el OPC-14857, tiene una afinidad similar por los receptores D2 que el compuesto madre.
Absorción: Aripiprazol se absorbe bien después de la administración oral de Aripiprazol, y las concentraciones máximas en plasma ocurren de 3 a 5 horas después de dar la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de la formulación de la tableta de Aripiprazol es de 87%. La biodisponibilidad de aripiprazol no se afecta con la administración de alimentos.
Distribución: Aripiprazol se distribuye ampliamente, el volumen de distribución promedio es de 4.9 l/kg. En concentraciones terapéuticas, aripiprazol se une a las proteínas del suero en más del 99%, principalmente a la albúmina. Aripiprazol no alteró la farmacocinética ni la farmacodinamia de la warfarina unida firmemente a la proteína, lo que indica que no ocurrió desplazamiento de la warfarina, desde las proteínas.
Metabolismo: Aripiprazol sufre un mínimo metabolismo presistémico. Aripiprazol se metaboliza extensamente en el hígado mediante múltiples vías de biotransfor­mación y experimenta mínimo metabolismo presistémico. Aripiprazol se metaboliza principalmente mediante tres vías de biotransformación: deshidrogenación, hidroxi­lación y N-desalquilación. De acuerdo con estudios in vitro, las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son las responsables de la deshidrogenación y la hidroxilación de aripiprazol y la N-desalquilación es catalizada por la enzima CYP3A4. Aripiprazol es la mitad predominante del fármaco en la circulación sistémica. En estado de equilibrio, el metabolito activo OPC-14857 representa alrededor de 39% del área bajo la curva de aripiprazol en el plasma.
Eliminación: Después de una sola dosis oral de aripiprazol marcado con [C14], aproximadamente, 27% y 60% de la radiactividad administrada se recupero en la orina y en las heces, respectivamente. Menos del 1% del aripiprazol, fue excretado sin cambios en la orina y aproximadamente 18% de la dosis oral fue recuperada sin cambio en las heces. La depuración total de aripiprazol del cuerpo es de 0.7 ml/min/kg, la cual se lleva a cabo principalmente en el hígado.
Poblaciones especiales: Por lo general, no se requiere ajustar la dosificación de Aripiprazol a causa de la edad del paciente, el género, la raza, el antecedente de tabaquismo o del estado de la función hepática o renal.
Ancianos: No hubo diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre los sujetos ancianos sanos y los sujetos adultos más jóvenes, no hubo ningún efecto detectable de la edad en un análisis farmacocinético de la población de pacientes esquizofrénicos.

Género: No hubo diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre los sujetos masculinos y femeninos sanos, y no hubo un efecto detectable del género en un análisis farmacocinético de la población de pacientes esquizofrénicos.
Raza: La evaluación farmacocinética de la población no ha revelado diferencias significativas relacionadas con la raza en la farmacocinética de aripiprazol.
Tabaquismo: La evaluación farmacocinética de la población no ha revelado evidencia de un efecto clínicamente significativo del tabaquismo sobre la farmacocinética de aripiprazol.

Daño renal: Las características de la farmacocinética del aripiprazol y del OPC-14857 son similares en los pacientes con enfermedad renal grave, comparados con los sujetos jóvenes sanos.
Daño hepático: Un estudio de sujetos con diversos grados de cirrosis hepática (clase A, B y C de Child-Pugh) no reveló un efecto significativo del deterioro hepático sobre la farmacocinética de aripiprazol y de OPC-14857.

 Contraindicaciones: 
E
stá contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al aripiprazol o a cualquiera de sus excipientes.

Advertencias:
Dur
ante el tratamiento antipsicótico, la mejoría en las condiciones clínicas del paciente puede tomar algunos días o semanas. Los pacientes deben monitorizarse estrechamente durante este periodo.
Suicidio:
La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a las enfermedades psiquiátricas, por lo que la vigilancia cercana de los pacientes de alto riesgo debe acompañar al tratamiento farmacológico. La prescripción de Aripiprazol deberá hacerse por la menor cantidad de tabletas que permita un buen manejo del paciente, con el propósito de disminuir el riesgo de una sobredosis.
Discinesia tardía:
El riesgo de discinesia tardía se incre­menta con la exposición a largo plazo en el tratamiento antipsicótico, si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente que ingiere Aripiprazol, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Estos síntomas pueden sufrir un deterioro temporal o incluso un empeoramiento, después de la suspensión del tratamiento.
 
Síndrome neuroléptico maligno:
Se ha reportado un complejo de síntomas potencialmente fatales al cual se le ha denominado síndrome neuroléptico maligno (SNM), que se asocia con la administración de los fármacos antipsicóticos, entre los cuales se incluye el aripiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son: hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autónoma (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmia cardiaca). Otros signos que también se pueden presentar son la elevación de la creatinina-fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomió­lisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos o síntomas indicativos de SNM, o se presenta con fiebre inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo a Aripiprazol
, deben ser suspendidos.   
Convulsiones:
Al igual que con otros fármacos antipsicóticos, aripiprazol se debe administrar con cautela en los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas o en condiciones asociados a éstas.
  
Hipotensión ortostática:
Debido a su potencial antagonismo a los receptores
a1-adrenérgicos, el aripiprazol puede asociarse con hipotensión ortostática. La incidencia de reacciones adversas asociadas con hipotensión ortostática en los estudios clínicos de corto plazo controlados con placebo incluyó: hipotensión ortostática (placebo, 0.7%; aripiprazol, 1.8%); mareo o aturdimiento ortostático (placebo, 0.7%; aripiprazol, 0.7%); y síncope (placebo, 0.7%; aripiprazol, 0.6%). La hipotensión ortostática ocurrió en 1.3% (55/4199) de los pacientes tratados con aripiprazol durante los estudios clínicos previos a la comercialización.
Aripiprazol debe administrarse con cautela en los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto del miocardio o de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca o trastornos de la conducción), enfermedad vascular cerebral o en condiciones que puedan predisponer a los pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia y el tratamiento con medicamentos antihipertensivos).

Regulación de la temperatura corporal:
Se ha atribuido a los agentes antipsicóticos la disrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura central. Se aconseja tener cuidado cuando se prescribe aripiprazol a los pacientes que experimentan algunas condiciones que pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal central, por ejemplo, el ejercicio extenuante, la exposición al calor extremo, la ingestión de medicación concomitante con actividad anticolinérgica o alguna condición que pueda conducir a la deshidratación.
Disfagia:
Los trastornos de la motilidad del esófago y la aspiración han sido asociados al consumo de los fármacos antipsicóticos. El aripiprazol y otros fármacos antipsicóticos deben administrarse con precaución en los pacientes que tienen riesgo de neumonía por aspiración.

Precauciones:
Embarazo: No existen estudios bien controlados de aripiprazol en mujeres embarazadas. Se debe asesorar a los pacientes para que notifiquen a su médico si se embarazan o si intentan embarazarse durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a que la experiencia en humanos es limitada, Aripiprazol se debe usar en el embarazo, sólo si el beneficio esperado justifica el potencial riesgo para el feto. 
Trabajo de parto y parto:
No se conoce el efecto de aripiprazol sobre el trabajo de parto y el parto. 
Lactancia:
Aunque aripiprazol se excretó en la leche de las ratas durante la lactación, no se conoce si aripiprazol o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Se recomienda que las mujeres que reciben aripiprazol no amamanten.  
Efecto sobre la capacidad de manejar o al operar maquinaria:
Al igual que con otros antipsicóticos, se debe tener precaución cuando se maneje maquinaria riesgosa, incluyendo a los vehículos de motor, hasta que exista una certeza razonable de que aripiprazol no tiene ningún efecto sobre ésta.

Alteración de los resultados de Pruebas de Laboratorio:
Una comparación entre grupos de aripiprazol y de placebo en la proporción de pacientes que experimentaron cambios clínicos potencialmente significativos de los parámetros de laboratorio de rutina, no mostró diferencias médicamente importantes.

Carcinogénesis, Teratogénesis, Alteración de la Fertilidad y Toxicidad en Animales:
Los datos preclínicos de seguridad no revelaron riesgos especiales para los humanos, basándose en los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenicidad o de toxicidad durante la reproducción y el desarrollo. Efectos toxicológicamente significativos fueron observados sólo con dosis que excedieron suficientemente la máxima dosis en humanos, lo que indicó que su relevancia en el uso clínico es limitada.
Los efectos observados incluyeron:
Toxicidad adrenocortical dosis-dependiente (acumulación del pigmento de lipofucsina y/o la pérdida de células del parén­quima) en ratas, después de 104 semanas con dosis de 20 a 60 mg/kg/día (6.5 a 19 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre un cálculo de mg/m2) y un incremento en los carcinomas adrenocorticales y de la combinación de carcinomas/adenomas adrenocorticales en ratas hembras con dosis de 60 mg/kg/día (19.5 veces la dosis máxima recomendada en humanos, sobre un cálculo de mg/m2). Además, se observaron colelitos (concreciones y cálculos biliares) formados en la bilis de monos, como consecuencia de la precipitación de conjugados de sulfato de los hidroxi-metabolitos de aripiprazol, después de dosis orales repetidas de 25 a 125 mg/kg/día (16 a 81 veces la dosis máxima recomendada en humanos, sobre un cálculo de mg/m2). Dado que ocurre un metabolismo presistémico considerablemente menor en humanos que en monos, las concentraciones de conjugados de sulfato de hidroxi-aripiprazol en la bilis humana a dosis clínicas de 30 mg por día, fueron sustancialmente menores a las concentraciones en la bilis que se encontraron en los monos y estuvieron muy por debajo de sus límites de solubilidad in vitro.
Aripiprazol no es genotóxico basándose en el peso de la evidencia de todo un rango de pruebas genotóxicas estándar que evalúan el daño y reparación del DNA, mutaciones de genes y daño en los cromosomas.
Aripiprazol no afectó la fertilidad y no fue teratogénico en los estudios animales de toxicidad durante la reproducción. Hallazgos similares a otros agentes antipsicóticos, como retardo en el crecimiento y desarrollo fetal y neonatal y, decremento en la supervivencia de las crías, se observaron con dosis tóxicas maternas.

Interacciones:
Teniendo en cuenta los efectos primordiales de aripiprazol sobre el SNC, debe tenerse precaución cuando se tome Aripiprazol en combinación con otros fár­macos que actúan a nivel central. Se debe evitar el consumo de alcohol concomitantemente. Debido a su antagonismo con los receptores a1-adrenérgicos, aripiprazol tiene el potencial de aumentar el efecto de ciertos fármacos antihipertensivos. No se reportó efecto alguno sobre la farmacocinética de aripiprazol cuando se administró junto con una comida rica en grasas.
Aripiprazol se metaboliza por múltiples vías que involucran las enzimas CYP2D6 y CYP3A4. En los estudios clínicos con voluntarios sanos, inhibidores potentes de la CYP2D6 (quinidina) y de la CYP3A4 (ketoconazol), disminuyeron la depuración oral de aripiprazol en 52 y 38%, respectivamente. Se puede esperar que otros potentes inhibidores de las CYP2D6 y el CYP3A4, tengan el mismo efecto.
Aunque no se han conducido estudios clínicos con múltiples drogas que inhiban la CYP2D6 y la CYP3A4, se debe tomar en consideración la posibilidad de reducir la dosis diaria, en pacientes específicos, que estén tomando múltiples medicamentos concomitantes que inhiban las enzimas CYP2D6 y CYP3A4.
Aripiprazol no se metaboliza por las enzimas CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1 in vitro, sugiriendo que son improbables las interacciones con otros medicamentos u otros factores (como el tabaquismo) que inhiben o inducen estas enzimas.
La coadministración de litio o valproato con aripiprazol a 30 mg una vez al día, no tiene efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de aripiprazol.
En los estudios clínicos, aripiprazol a dosis de 10-30 mg/día, no tuvo efectos significativos sobre el metabolismo de sustratos del CYP2D6 (dextrometorfano), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol, warfarina) y del CYP3A4 (dextrometorfano).
Además, aripiprazol y su principal metabolito en humanos, el OPC-14857, no mostró potencial para alterar in vitro el metabolismo mediado por CYP1A2. Es improbable que aripiprazol cause interacciones medicamentosas importantes mediadas por estas enzimas.

Sobredosis:
Un estudio clínico con dosis de aripiprazol de hasta 90 mg/día administrado durante 15 días no reveló experiencias adversas inesperadas.
El tratamiento de la sobredosis debe enfocarse a las medidas de soporte, el mantenimiento de una vía aérea permeable, la oxigenación y la ventilación, así como al tratamiento de los síntomas.
La vigilancia médica y el monitoreo deberán continuar hasta que el paciente se recupere, cuando se haya confirmado o se sospeche una sobredosis por aripiprazol. El carbón activado (50 g) si se administra una hora después del aripiprazol, disminuye el ABC de aripiprazol en 51% y la C-máx en 41%, sugiriendo que el carbón puede ser efectivo en el tratamiento de la sobredosis.
Aunque no existe información sobre el efecto de la hemodiálisis en el tratamiento de una sobredosis de aripiprazol, es improbable que la hemodiálisis sea útil en el manejo de la sobredosis, ya que el aripiprazol no se elimina sin cambios por la orina y está firmemente unido a las proteínas del plasma.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital o centro de toxicología más cercano.  

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