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puede servir para explicar sus efectos anticolinérgicos.
Su antagonismo con los receptores histamínicos H1 puede explicar la somnolencia que se observa con este fármaco.
Su antagonismo con los receptores adrenérgicos a1 puede explicar la hipotensión ortostática que se observa
con este fármaco.
INDICACIONES
Esquizofrenia y trastornos relacionados: La olanzapina está indicada para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia y de otras psicosis donde
se destacan síntomas positivos (por ej. delirios, alucinaciones, trastorno del pensamiento, hostilidad y recelo) y/o síntomas
negativos (ej. aplacamiento afectivo, retracción emocional y social, pobreza del lenguaje). La olanzapina también
mejora los síntomas afectivos secundarios comúnmente asociados con la esquizofrenia y trastornos relacionados.
La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante el tratamiento continuo en pacientes que
han demostrado respuesta al tratamiento inicial.
Trastorno Bipolar: La olanzapina está indicada en combinación con Litio o Valproato en el tratamiento a corto plazo de la manía aguda o
episodios mixtos en el desorden bipolar Tipo I, con o sin rasgos psicóticos y con o sin cursos cíclicos rápidos en los
pacientes que no responden adecuadamente a la monoterapia.
La olanzapina está indicada para la prevención de recurrencia en pacientes con desorden bipolar Tipo I y que han respondido
adecuadamente a la olanzapina, en un episodio maníaco o mixto agudo, ya sea como monoterapia o en combinación.
POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Esquizofrenia y trastornos relacionados: La dosis inicial recomendada para olanzapina es de 10 mg/día, administrada
como una sola dosis diaria independientemente de la comidas ya que su absorción no es afectada por los alimentos.
La posología diaria puede ser ajustada posteriormente de acuerdo con el estado clínico individual dentro de un rango
de 5 mg a 20 mg por día.
Se recomienda que el aumento de la dosis por encima de la dosis diaria habitual de 10 mg/día sea efectuado sólo después
de una adecuada evaluación clínica.
En esta indicación, la efectividad de la administración oral de olanzapina fue establecida en estudios clínicos controlados
de 6 semanas de duración. La efectividad del tratamiento de mantención en pacientes que respondieron a la droga y
que se han mantenido estables por lo menos 8 semanas, fue estudiada hasta por 8 meses en un estudio clínico controlado.
En consecuencia, el médico que elija usar Olanzapina por períodos prolongados, deberá reevaluar periódicamente
la utilidad de la terapia a largo plazo.
Manía aguda asociada con trastorno bipolar: La dosis inicial recomendada para olanzapina es de 10 a 15 mg administrada
una vez al día como monoterapia ó de 10 mg administrada una vez al día en terapia combinada con litio ó valproato.
La olazanpina puede ser administrada independientemente de la comidas ya que su absorción no es afectada
por los alimentos. La posología diaria puede ser ajustada posteriormente de acuerdo con el estado clínico individual
dentro de un rango de 5 mg a 20 mg por día. Los ajustes de dosis (aumento / decremento), si están indicados, generalmente
deben tener lugar a intervalos de 5 mg sólo después de una adecuada evaluación clínica y debería ocurrir en
períodos de tiempo no menores de 24 horas. En esta indicación, la eficacia de Olanzapina como monoterapia ha sido
investigada hasta por 4 semanas. Cuando está asociada a Litio o Valproato, la eficacia fue probada en estudios de 6
semanas de duración.
Prevención de recurrencia en pacientes con desorden bipolar Tipo I y que han respondido adecuadamente a la olanzapina,
en un episodio maníaco o mixto agudo, cuando fue usada como monoterapia o en combinación: Pacientes que
han venido recibiendo olanzapina para el tratamiento de manía aguda deben inicialmente continuar con la terapia para
el tratamiento de mantenimiento del desorden bipolar a la misma dosis. Para pacientes que se encuentran en remisión,
la dosis inicial sugerida de olanzapina es de 10mg una vez al día. La posología diaria puede ser ajustada posteriormente
de acuerdo con el estado clínico individual dentro de un rango de 5 mg a 20 mg por día. La olanzapina puede
ser administrada independientemente de la comidas ya que su absorción no es afectada por los alimentos.
El médico que decida usar olanzapina por períodos prolongados, deberá reevaluar periódicamente la utilidad de la terapia
a largo plazo.
Consideraciones generales de dosificación en poblaciones especiales: Puede considerarse una dosis inicial menor de
5 mg/día en pacientes geriátricos cuando los factores clínicos lo justifiquen. También puede considerarse una dosis inicial
menor de 5 mg/día en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática moderada. Puede considerarse
una dosis inicial más baja en pacientes que presentan una combinación de factores (sexo femenino, paciente geriátrico,
no fumador) que podrían retardar el metabolismo de la olanzapina. La olanzapina no ha sido estudiada en pacientes
menores de 18 años de edad.
EFECTOS COLATERALES:
Los eventos adversos más frecuentes asociados al uso de olanzapina en los ensayos clínicos fueron
somnolencia y aumento de peso. Los niveles plasmáticos de prolactina fueron elevados en el 34 % de los pacientes
tratados con olanzapina pero estas elevaciones fueron moderadas y transitorias (el punto final promedio no estuvo
por encima del límite superior normal y no fue estadísticamente significativa la diferencia con el placebo) y las manifestaciones
clínicas asociadas (ej. ginecomastia, galactorrea y agrandamiento de las mamas) fueron ocasionales. En la mayoría de los pacientes, los niveles se normalizaron sin interrumpir el tratamiento.
Ocasionales (< 10 % y > 1 %): Los efectos no deseados ocasionales asociados con el uso de olanzapina en los trabajos
clínicos fueron mareos, astenia, acatisia, aumento del apetito, edema periférico, hipotensión ortostática, constipación
y sequedad bucal. Ocasionalmente se observó eosinofilia asintomática.
Excepcionalmente se observaron aumentos asintomáticos transitorios de las transaminasas hepáticas ALT y AST.
Ocasionalmente se ha observado en los ensayos clínicos niveles de glucemia > 200 mg/dl en cualquier momento del
día (indicador de diabetes potencial) y glucemias > 160 mg/dl pero < 200 mg/dl en cualquier momento del día (indicador
de hiperglucemia potencial) en pacientes con niveles de glucemia basal < 140 mg/dl.
En estudios clínicos en pacientes tratados con olanzapina con niveles aleatorios de triglicéridos de <150 mg/dL en la
línea de base (N=659), 0,5% de los pacientes tuvieron niveles de triglicéridos de > 500 mg/dL en cualquier momento
durante los estudios. En estos mismos estudios, los pacientes tratados con olanzapina (N=1185) tuvieron un aumento
medio de 20 mg/dL de los triglicéridos desde un valor medio de línea de base de 175 mg/dL.
En estudios clínicos placebo-controlados, los pacientes tratados con olanzapina con niveles aleatorios de colesterol < 200 mg/dL en la línea de base (N=1034), tuvieron niveles de colesterol > 240 mg/dL en cualquier momento durante
las pruebas con una frecuencia mayor que los pacientes tratados con placebo (N=602) (3,6% vs 2,2%, respectivamente).
En estos mismos estudios, los pacientes tratados con olanzapina (N=2528) tuvieron un incremento promedio
de 0,4 mg/dL en los niveles de colesterol desde un valor medio de línea de base de 203 mg/dL, que fue significativamente
diferente en comparación con los de los pacientes tratados con placebo (N=1415) que experimentaron una disminución
media de 4,6 mg/dL desde un valor medio de línea de base de 203 mg/dL.
Efectos adversos en poblaciones especiales: Los eventos adversos frecuentes (> 10 %) asociados con el uso de olanzapina
en estudios clínicos con pacientes de edad avanzada con psicosis relacionadas con demencia fueron la alteración
de la marcha y caídas.
Los eventos adversos ocasionales (< 10 % y > 1 %) asociados con el uso de olanzapina en pacientes de edad avanzada
con psicosis relacionadas con demencia fueron incontinencia urinaria y neumonía.
En cinco estudios placebo-controlados de olanzapina en pacientes geriátricos con psicosis relacionada con demencia
(n=1184), los siguientes efectos adversos que surgieron durante el tratamiento fueron reportados en pacientes tratados
con olanzapina con una incidencia de por lo menos 2% y significativamente más que en los pacientes tratados con placebo:
caídas, somnolencia, edema periférico, marcha anormal, incontinencia urinaria, letargia, aumento de peso, astenia,
pirexia, neumonía, boca seca y alucinaciones visuales. La tasa de descontinuación debido a los efectos adversos
fue significativamente más alta con olanzapina que con placebo (13% vs 7%).
FARMACOCINÉTICA
La olanzapina es bien absorbida luego de la administración oral
y alcanza concentraciones máximas en plasma entre las 5 y 8 horas.
La absorción no es afectada por las comidas.
En los estudios sobre dosificación en los que se administraron
dosis entre 1 y 20 mg, las concentraciones plasmáticas de olanzapina
fueron lineales y proporcionales a la dosis.
La olanzapina es metabolizada en el hígado mediante reacciones
de conjugación y de oxidación. El principal metabolito circulante
es el 10-N-glucurónico, el cual no atraviesa la barrera hematoencefálica.
Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la formación
de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil, ambos con actividad farmacológica
in vivo significativamente inferior a la de la olanzapina. La actividad
farmacológica predominante proviene de la droga madre. Luego de
la administración oral de olanzapina a sujetos sanos, la vida media
de eliminación promedio fue de 33 horas (21 a 54 horas para los
percentiles 5 a 95) y la depuración plasmática promedio
fue de 26 L/hora para los percentiles 5 a 95. La farmacocinética
de la olanzapina varía de acuerdo al sexo, edad y el hábito de fumar.
Aunque el hábito de fumar, el sexo y en menor grado la edad pueden
afectar la vida media de la olanzapina, la magnitud del impacto de estos
factores es pequeña en comparación con la variabilidad general
entre individuos.
No se observaron diferencias significativas en la vida media de eliminación
o en el clearance plasmático de la olanzapina en pacientes con
insuficiencia renal severa, comparados con pacientes con función
renal normal. Aproximadamente el 57 % de la olanzapina radiomarcada es
excretada en orina, principalmente como metabolitos.
Los sujetos con difunción hepática moderada y fumadores
tienen un clearance reducido comparados con sujetos no fumadores y con
función hepática normal.
La unión a proteínas plasmáticas de la olanzapina
fue de alrededor del 93% en el rango de concentraciones de aproximadamente
7 a casi 1000 ng/ml. La olanzapina se une principalmente a la albúmina
y a la glucoproteína ácida a1.
No hubo diferencias farmacocinéticas en un estudio con pacientes
caucásicos, japoneses y chinos. El estado de la isoforma CYP2D6
no afecta el metabolismo de la olanzapina.
CONTRAINDICACIONES
La olanzapina esta contraindicada en pacientes con hipersensibilidad
conocida a alguno de los componentes del producto.
ADVERTENCIAS
Hiperglucemia y Diabetes Mellitus: Existe una prevalencia incrementada de Diabetes en pacientes con Esquizofrenia.
Se han registrado episodios de Hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar
o la muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo olanzapina. Es difícil evaluar la relación
entre el uso de antipsicóticos atípicos y las anormalidades de la glicemia, no sólo por la posibilidad de que exista
un riesgo mayor subyacente de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia, sino por la creciente incidencia de
diabetes mellitus en la población general.
Dados estos factores que complican el cuadro, no es posible entender por completo la relación entre el uso de antipsicóticos
atípicos y los efectos adversos relacionados con la Hiperglucemia. No obstante, los estudios epidemiológicos
sugieren que existe un mayor riesgo de episodios adversos relacionados con Hiperglucemia y asociados con el tratamiento
en pacientes que reciben los antipsicóticos atípicos, no se dispone de cálculos exactos sobre el riesgo de sufrir
efectos adversos relacionados con la Hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos.
Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que inician tratamiento con antipsicóticos atípicos
deben evaluarse con regularidad a fin de detectar un deterioro en el control de la glucemia.
Los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (por ej. obesidad, historia familiar de diabetes) que inician
tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a un examen de glucemia en ayunas al comienzo de la terapia
y periódicamente durante el tratamiento.
Cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser evaluado en busca de síntomas de Hiperglucemia tales
como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollen síntomas de Hiperglucemia durante
el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de la glicemia en ayunas. En algunos casos la
Hiperglucemia se resuelve al suspender el antipsicótico; sin embargo, algunos pacientes tienen que continuar el tratamiento
antidiabético a pesar de haber suspendido el fármaco bajo sospecha.
Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM): El SNM es una afección potencialmente fatal asociada con el uso de antipsicóticos,
incluyendo la olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del
estado mental y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y disritmia
cardiaca). Otros signos pueden ser creatinina fosfoquinasa elevada, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia
renal aguda.
La evaluación diagnóstica de los pacientes con este síndrome es complicada. Para poder hacer el diagnóstico, es importante
excluir aquellos casos en los cuales la presentación clínica incluye tanto enfermedad médica grave (por ejemplo,
neumonía, infección sistémica, etc.) y signos y síntomas extrapiramidales no tratados o tratados inadecuadamente.
Otras consideraciones importantes para hacer el diagnóstico diferencial incluyen, entre otros, toxicidad anticolinérgica
central, insolación, fiebre medicamentosa y patología primaria del sistema nervioso central.
El manejo del síndrome neuroléptico maligno debe incluir: 1) suspensión inmediata de los antipsicóticos y otros fármacos
no indispensables para la terapia concurrente; 2) tratamiento sintomático intensivo y monitorización médica y 3) tratamiento
de cualquier problema médico concomitante grave para el que exista terapia específica. No hay acuerdo general
sobre los regímenes farmacológicos específicos para tratar el síndrome neuroléptico maligno.
Si un paciente desarrolla signos y síntomas que indican SNM o presenta temperatura elevada inexplicable sin otros síntomas
clínicos de SNM debe interrumpirse el uso de todas las drogas antipsicóticas, incluida la olanzapina. Si un paciente
requiere terapia con antipsicóticos después de recuperarse del síndrome, es necesario considerar cuidadosamente
la posibilidad de reintroducir la terapia con fármacos. Debe monitorizarse al paciente con atención, ya que se
han registrado recurrencias del síndrome neuroléptico maligno.
Disquinesias tardías:Los pacientes tratados con antipsicóticos pueden desarrollar un síndrome que consiste en movimientos
disquinéticos involuntarios potencialmente irreversibles. Aunque la prevalencia de este síndrome parece ser
mayor entre personas de edad avanzada, especialmente del sexo femenino, es imposible fiarse en los cálculos de prevalencia
para predecir, al comienzo del tratamiento con antipsicóticos, cuáles pacientes son propensos a desarrollar el
síndrome. Se desconoce si diversos antipsicóticos difieren en cuanto a su potencial para causar disquinesia tardía. En
estudios clínicos comparativos con Olanzapina por vía oral, de un año de duración o menos, la olanzapina estuvo asociada
de forma estadísticamente significativa con una menor incidencia de disquinesia emergente del tratamiento. Sin embargo, el riesgo de disquinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo a medicación antipsicótica y, por consiguiente,
si en un paciente tratado con Olanzapina aparecen signos o síntomas de disquinesia tardía, deberá considerarse
la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Estos síntomas pueden deteriorarse temporalmente
o incluso surgir después de la discontinuación del tratamiento. Teniendo en cuenta lo anterior, la olanzapina se debe
recetar de tal manera que se reduzca la aparición de disquinesia tardía en la medida de lo posible. El tratamiento crónico
con antipsicóticos debe reservarse en general para pacientes (1) que sufren de una enfermedad crónica cuya respuesta
a los agentes antipsicóticos es conocida y (2) para quienes no se dispone de terapias alternativas igualmente
eficaces pero potencialmente menos nocivas o en quienes el uso de las mismas no es apropiado. En pacientes que requieren
tratamiento crónico, se debe buscar la dosis más pequeña y el período más corto de tratamiento que logren
una respuesta clínica satisfactoria. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento.
Seguridad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionadas con Demencia: Los pacientes de edad avanzada
con psicosis relacionada con demencia tratados con drogas antipsicóticas atípicas tienen un mayor riesgo de muerte
que lo pacientes que reciben placebo. La Olanzapina no está aprobada por la FDA para el tratamiento de psicosis y/o disturbios
de la conducta relacionados con Demencia en pacientes de edad avanzada, no recomendándose su uso en este
grupo de pacientes debido a un incremento en la mortalidad y al riesgo de accidente cerebrovascular.
Un meta análisis de estudios clínicos randomizados efectuados en pacientes ancianos con demencia, tratados con
olanzapina o placebo mostró un riesgo de accidente vascular tres veces superior en los pacientes que recibieron olanzapina
versus los que recibieron placebo. En los mismos estudios clínicos se detectó una incidencia de muerte dos veces
superior (3.5% versus 1.5% respectivamente) a la observada en el grupo de pacientes que recibieron placebo, ésta
no estuvo asociada a la dosis de olanzapina o a la duración del tratamiento. Factores de riesgo que pudieron predisponer
a estos pacientes a un aumento de mortalidad incluyen: edad (>65 años), disfagia, sedación, malnutrición,
condiciones pulmonares (por ej., neumonía, con o sin aspiración), y uso concomitante de benzodiazepinas.
Este medicamento no debe ser usado para el tratamiento de los síntomas conductuales de la demencia.
El uso de olanzapina para el manejo de condiciones psicóticas agudas en ancianos que también tienen demencia debe
estar limitado a un período corto y bajo supervigilancia del especialista.
Se debe considerar el riesgo mayor de eventos cerebrovasculares asociados al uso de olanzapina en pacientes con
antecedentes de infarto cerebral, accidente isquémico transitorio o con factores de riesgo, tales como hipertensión, diabetes,
tabaquismo y fibrilación auricular.
PRECAUCIONES
Índices de función hepática: Ocasionalmente se han
observado aumentos transitorios asintomáticos de las transaminasas
hepáticas, ALT y AST, especialmente al comienzo del tratamiento.
Muy raramente se han recibido reportes de hepatitis. Se deberá
tener cuidado en pacientes con ALT y/o AST elevadas, en pacientes con
signos y síntomas de disfunción hepática, en pacientes
con enfermedades preexistentes asociadas con reserva funcional hepática
limitada y en pacientes que reciben fármacos potencialmente hepatotóxicos.
En el caso de ALT y/o AST elevadas durante el tratamiento, deberá
organizarse un seguimiento y considerarse una reducción en la dosis.
Convulsiones: La olanzapina deberá utilizarse con precaución
en pacientes con antecedentes de convulsiones o que están sujetos
a factores que pueden disminuir el umbral convulsivo. Raramente se ha
informado la aparición de convulsiones en pacientes tratados con
olanzapina.
Indices hematológicos: Al igual que con otros antipsicóticos,
se deberá tener precaución en pacientes con recuentos bajos
de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier causa; en pacientes
con antecedentes de depresión/toxicidad de la médula ósea
inducida por fármacos; en pacientes con depresión de la
médula ósea causada por enfermedad concomitante, terapia
de radiación o quimioterapia y en pacientes con trastornos de hipereosinofilia
o con enfermedades mieloproliferativas. En ensayos clínicos, un
número significativo de pacientes con neutropenia o historia de
agranulocitosis relacionada con clozapina, recibieron olanzapina sin recurrencias.
Hipotensión ortostática: La olanzapina puede inducir
hipotensión ortostática asociada con mareos, taquicardia
y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el período
inicial de titulación de la dosis lo que probablemente refleja
sus propiedades antagonistas alfa1-adrenérgicas. La olanzapina
deberá ser utilizada con especial cuidado en pacientes con enfermedad
cardiovascular conocida (antecedentes de infarto o isquemia de miocardio,
insuficiencia cardíaca o anormalidades de la conducción),
enfermedad cerebrovascular y condiciones que predispondrían a los
pacientes a hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento
con medicamentos antihipertensivos).
Hiperprolactinemia: Al igual que con otros fármacos antagonistas
de los receptores dopaminérgicos D2 la olanzapina aumenta los niveles de prolactina. Este aumento es leve
a moderado durante la administración crónica.
Disfagia: El uso de agentes antipsicóticos ha estado asociado
a dismotilidad esofágica y a aspiración. La olanzapina y
otros agentes antipsicóticos deberán ser utilizados con
cuidado en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.
Regulación de la temperatura corporal: Los agentes antipsicóticos
alteran la regulación de la temperatura corporal. Debido a esto,
es necesario aumentar las precauciones que puedan contribuir a un aumento
de la temperatura corporal, como por ejemplo deshidratación, calor
extremo, ejercicio extenuante o tratamiento concomitante con fármacos
anticolinérgicos.
Suicidio: La posibilidad de tentativas de suicidio es inherente
a la esquizofrenia y al trastorno bipolar. Debido a esto, se debe supervisar
a los pacientes de alto riesgo.
Actividad anticolinérgica: La experiencia durante los trabajos
clínicos reveló una baja incidencia de eventos anticolinérgicos.
No obstante, como la experiencia clínica con olanzapina en pacientes
con enfermedad concomitante es limitada, se recomienda tener precaución
cuando se la prescribe a pacientes con hipertrofia de próstata
o íleo paralítico y afecciones relacionadas.
Lactosa: Los comprimidos de olanzapina contienen lactosa.
Antagonismo dopaminérgico: Debido a que la olanzapina exhibe
antagonismo dopaminérgico in vitro, en teoría y como
otros antipsicóticos, podría antagonizar los efectos de
la levodopa y agonistas dopaminérgicos.
Actividad sobre el SNC en general: Dados los efectos principales
de la olanzapina sobre el SNC, se deberá tener precaución
cuando se la administra combinada con otras drogas de acción central
y con alcohol.
Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría en la condición
clínica del paciente puede llevar de varios días a algunas
semanas. Los pacientes deben ser monitoreados estrechamente durante este
período.
En estudios clínicos, la olanzapina no estuvo asociada con un aumento
persistente en los intervalos QT absolutos. Sólo 8 de los 1685
pacientes tuvieron aumento del intervalo QTc en varias ocasiones. Sin
embargo, al igual que con otros antipsicóticos, se deberá
tener precaución cuando se prescribe olanzapina con fármacos
que aumenta el intervalo QTc, especialmente en ancianos.
Embarazo y lactancia
Embarazo: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados
con olanzapina en mujeres embarazadas. Se deberá recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o intentan
quedar embarazadas mientras reciben olanzapina. No obstante, debido a
la limitada experiencia en humanos, esta droga deberá ser utilizada
durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el
riesgo potencial para el feto.
Lactancia: La olanzapina se excretó en la leche de rata
en tratamiento durante el período de lactancia. Se desconoce si
la olanzapina se excreta en la leche materna. Se deberá recomendar
a las pacientes que no amamanten si reciben tratamiento con olanzapina.
Empleo en pediatría
La olanzapina no ha sido estudiada en pacientes menores de 18 años
de edad.
Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y manejar maquinarias
Debido a que la olanzapina puede causar somnolencia, se debe advertir
a los pacientes acerca del manejo de maquinarias peligrosas, incluidos
los vehículos motorizados.
Carcinogénesis, mutagénesis alteración de la fertilidad
y toxicidad animal
Sobre la base de los resultados de los ensayos realizados en ratones y
en ratas, se llegó a la conclusión de que la olanzapina
no es carcinogénica. Hallazgos significativos en los estudios de
oncogenicidad se limitaron a un aumento en la incidencia de adenocarcinoma
mamario en ratas y ratones hembras. Este es un hallazgo común entre
los roedores tratados con agentes que aumentan la secreción de
prolactina y no tiene significancia directa en humanos. La olanzapina
no fue mutagénica ni clastogénica en toda la serie de pruebas
estándar, las cuales incluyeron pruebas de mutación bacteriana
y pruebas en mamíferos in vitro e in vivo.
La olanzapina no tuvo efectos teratogénicos. La sedación
afectó la función de apareamiento de las ratas macho. Los
ciclos estruales fueron afectados en dosis de 1,1 mg/kg (3 veces la dosis
máxima administrada en humanos) y los parámetros de reproducción
fueron modificados en ratas que recibieron 3 mg/kg (9 veces la dosis máxima
administrada en humanos). En la progenie de ratas tratadas con olanzapina,
se observaron demoras en el desarrollo fetal y disminuciones transitorias
en los niveles de actividad de la progenie.
En los estudios de olanzapina en animales, los principales efectos hematológicos
fueron: citopenias periféricas en perros individuales a los que
se administró altas dosis de olanzapina (24 a 30 veces la dosis
diaria máxima en humanos), reducciones dosis-dependiente de linfocitos
y neutrófilos en ratones, y linfopenia secundaria a un estado nutricional
comprometido en ratas. Unos pocos perros tratados con dosis entre 24 y
30 veces la dosis diaria máxima en humanos desarrollaron neutropenia
o anemia hemolítica reversibles entre 1 y 10 meses de tratamiento.
Los efectos sobre los parámetros hematológicos en cada especie
involucraron células sanguíneas circulantes y no hubo evidencia
de citotoxicidad de médula ósea en ninguna de las especies.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
El metabolismo de la olanzapina puede estar afectado por inhibidores
o inductores de las isoformas del citocromo P450, especialmente la actividad
del CYP1A2. El clearance de la olanzapina aumenta por el hábito
de fumar o por el tratamiento concomitante de carbamazepina. El hábito
de fumar y el tratamiento con carbamazepina inducen la actividad del CYP1A2.
Los inhibidores conocidos y potentes de la actividad del CYP1A2 pueden
disminuir el clearance de olanzapina. La olanzapina no es un inhibidor
potente de la actividad del CYP1A2. La farmacocinética de la teofilina,
la cual es metabolizada por el CYP1A2, no es alterada por la olanzapina.
En estudios clínicos con dosis únicas de olanzapina, no
se observó inhibición del metabolismo de imipramina-desipramina
(CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), warfarina (CYP2C19), teofilina (CYP1A2) o diazepam
(CYP3A4 y CYP2C19). La olanzapina no demostró interacción
cuando se la administró concomitantemente con litio o biperideno.
Las concentraciones plasmáticas en estado estable de olanzapina
no ejercieron efecto sobre la farmacocinética de etanol. Sin embargo,
pueden ocurrir efectos farmacológicos adicionales tales como un
aumento de la sedación cuando se ingiere etanol junto con olanzapina.
Por lo tanto, los pacientes bajo tratamiento con olanzapina no deben consumir
bebidas alcohólicas.
Dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o de cimetidina
no afectaron la biodisponibilidad oral de olanzapina. Sin embargo, la
administración concomitante de carbón activado redujo la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a un 60%. La fluoxetina
(dosis única de 60 mg ó 60 mg diarios durante 8 días)
causa un aumento promedio del 16% en la concentración máxima
de olanzapina y una disminución promedio del 16% en el clearance
de olanzapina. La magnitud del impacto de este factor es pequeña
comparada con la variabilidad general entre individuos y por lo tanto,
no se recomienda una modificación de la dosis.
Estudios in vitro que utilizaron microsomas hepáticos humanos
mostraron que la olanzapina presenta poco potencial de inhibir la glucuronización
del valproato, que es su principal paso metabólico. Asimismo, se
encontró que el valproato tiene poco efecto sobre el metabolismo
de la olanzapina in vitro. Por lo tanto, es poco probable que exista
una interacción clínicamente significativa en la farmacocinética
entre el valproato y la olanzapina.
La absorción de la olanzapina no se ve afectada por los alimentos.
Estudios in vitro que utilizaron microsomas hepáticos humanos
mostraron que la olanzapina presenta poco potencial de inhibir las isoformas
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A del citocromo P450.
SOBREDOSIS
Signos y síntomas: Los síntomas más comunes
(incidencia >
10%) reportados por sobredosis de olanzapina incluyen taquicardia, agitación/agresividad,
disartria, síntomas extrapiramidales diversos y disminución
del nivel de conciencia que va desde la sedación al coma.
Otras secuelas médicamente significativas de la sobredosis de olanzapina
incluyen delirio, convulsiones, posible SNM, depresión respiratoria,
aspiración, hiper o hipotensión, arritmias cardíacas
(< 2% de los casos de sobredosis) e insuficiencia cardiopulmonar. Se
han reportado de casos fatales con sobredosis agudas tan bajas como 450
mg, pero también se ha reportado supervivencia luego de una sobredosis
aguda de 1500 mg.
Manejo de sobredosis: Considerar la posibilidad de múltiples
fármacos. Establecer y mantener una adecuada vía aérea
y asegurar una adecuada oxigenación y ventilación, que puede
incluir intubación.
Debe ser considerado el lavado gástrico (luego de la intubación,
si el paciente está inconsciente) y la administración del
carbón activado junto con un laxante.
El monitoreo cardiovascular debe comenzar inmediatamente y debe incluir
un monitoreo electrocardiográfico continuo para la detección
de arritmias.
No existe antídoto específico para la olanzapina. Deberán
instituirse medidas de soporte apropiadas como fluidos intravenosos o
agentes simpático-miméticos.
No utilizar epinefrina, dopamina u otros agentes simpático-miméticos
con actividad agonista ß, ya que la estimulación ß-adrenérgica
puede empeorar la hipotensión en un paciente con un bloqueo alfa inducido
por olanzapina.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al
hospital o centro de toxicología más cercano .
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Indicaciones
