Zolpidem

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Zolpidem

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Acción Terapéutica:

Hipnótico Imidazopiridinico (no benzodiazepínico).

Indicaciones:

Insomnio transitorio y de corto plazo.

Posología

Farmacocinética

Reacciones adversas

Precauciones y
Advertencias

Interacciones

Contraindicaciones

Sobredosis

Acción Farmacológica:

El zolpidem es un ligando de los receptores benzodiacepínicos no relacionado estructuralmente a las benzodiacepinas, del que se ha informado que es un potente hipnótico tanto en los animales como en el hombre. A diferencia de otros ligados de los receptores benzodiacepínicos, el perfil farmacológico del zolpidem es dominado por los efectos sedativo-hipnóticos con débiles propiedades anticonvulsivantes y miorrelajantes.
Aunque el zolpidem produce muchos efectos farmacológicos en común con las benzodiacepinas, el perfil farmacológico global del compuesto difiere sustancialmente de los hipnóticos benzodiacepínicos (midazolam, triazolam y flunitrazepam). Diversos efectos farmacológicos del zolpidem (sedativo, anticonflicto, anticonvulsivante y miorrelajante) son antagonizados por los antagonistas benzodiacepínicos Ro 15-1788 y CGS 8216.
Esto indica que es necesaria la función normal de los sitios de reconocimiento benzodiacepínicos para la acción del zolpidem, éste tiene una interacción directa en este sitio, ha sido demostrado por estudios in vitro que el zolpidem desplaza la ligadura de diversos ligados benzodiacepínicos de su sitio de reconocimiento central pero no del periférico. En los estudios se demostró claramente que el zolpidem se comporta como un agonista pleno, siendo 4 veces más potente en desplazar al diacepam-H³ ligado al receptor benzodiacepínico tipo 1 (wl) que al ligado al receptor tipo II (w2).
Una serie de estudios experimentales parecerían indicar que el receptor tipo I es responsable de la sedación y el tipo II de los efectos miorrelajantes de las benzodiacepinas. En apoyo de este punto de vista, el zolpidem-H³_, se fija con elevada afinidad a los sitios de reconocimiento benzodiacepínicos cerebrales que poseen la distribución regional de los receptores tipo I. Por otra parte, se ha sugerido que la potente acción hipnótica del zolpidem está relacionada con una fuerte facilitación de la neurotransmisión mediada por GABA.
El receptor benzodiacepínico es parte de un complejo supramolecular que incluye un receptor GABA, un ionóforo de cloro y un sitio picrotoxinina/barbiturato el hallazgo de que el GABA acrecenta la ligadura del zolpidem-H³, corresponde a una interacción bien establecida descrita para la ligadura de benzodiacepinas marcadas.
Este efecto del GABA se debe a un incremento en la afinidad del ligando por su sitio de fijación, indicando que de modo similar a las benzodiacepinas, el sitio de reconocimiento del zolpidem-H³ parece estar acoplado a los receptores GABA.

Posología y forma de administración:

Zolpidem actúa rápidamente, por lo tanto, debe tomarse inmediatamente antes de acostarse o en la cama misma.
Vía oral. Dosis: Adultos menores de 65 años: 1 comprimido de 10 mg por día.
Adultos mayores de 65 años o con insuficiencia hepática: 1 comprimido de 5 mg por día. En todos los casos la dosis no debe exceder de 10 mg por día. No se recomienda su uso en niños ya que no existen estudios al respecto.
Duración del tratamiento: como con todos los hipnóticos, no se recomienda el uso prolongado, la duración del tratamiento no debiera exceder las 4 semanas. En caso de insomnio ocasional puede ser un tratamiento de 2 a 5 días, para insomnio transitorio puede ser un tratamiento de 2 a 3 semanas. En ciertos casos puede ser necesario prolongar el período máximo de tratamiento; si es así se debe reevaluar primero el estado del paciente.
Formas de terminar el tratamiento: los tratamientos muy cortos no necesitan de reducción de la dosis. La suspensión progresiva de un tratamiento prolongado, o con dosis superiores a las recomendadas, permite minimizar el riesgo de insomnio de rebote (ver Advertencias). Es conveniente prevenir al paciente sobre la duración limitada del tratamiento y las modalidades de suspensión progresiva de él. Por otra parte, se le debe advertir la posibilidad de que se presente insomnio de rebote al suspender el tratamiento a fin de minimizar la ansiedad que le pueden generar los síntomas asociados a esta interrupción.

Farmacocinética:

El zolpidem demostró poseer una rápida y buena absorción cuando se lo administró por vía oral a voluntarios sanos. Su biodisponibilidad absoluta es aproximadamente de 70% para dosis de 5 mg a 20 mg. Luego de los 45 minutos de su administración se encuentra 80% a 90% de las dosis en SNC; tiene además alta afinidad por los tejidos granulares y graso. La unión a proteínas plasmáticas es alta y la fracción libre es de alrededor de 8,1% en las personas sanas, de 11% en los pacientes con cirrosis hepática y de 15% en urémicos crónicos. La biotransformación del zolpidem sigue 4 vías principales y, como resultado final, se obtiene 10 metabolitos inactivos. 1) Oxidación del grupo fenilo, que da como resultado un ácido carboxílico denominado metabolito I (responsable de la metabolización de alrededor de 51,5% de la dosis). El metabolito resultante se elimina por la orina. 2) Oxidación del grupo imidazopiridínico con formación de otro ácido carboxílico, producto denominado metabolito II. Metaboliza el 11,5% de la dosis administrada. 3) Oxidación del grupo amida. Esta vía metabólica no fue hallada en seres humanos. 4) Hidroxilación del grupo imidazopiridínico, con el resultado del metabolito X, encontrado sólo en seres humanos. Metaboliza 10% de la dosis administrada. Luego de la administración de 8 mg por vía intravenosa la vida media de eliminación (v_1/2) de zolpidem en voluntarios sanos es de aproximadamente 1 hora 40 minutos, (de 1_1/2 a 2_1/4 horas) el primer día y de 1 hora 50 minutos después de 15 días de la administración diaria de 20 mg por vía oral (3,27). Entre 79% y 96% de la dosis aparecen en forma de metabolitos inactivos en bilis, heces y orina; la eliminación renal es de 48% a 67% de la dosis oral dentro de las primeras 24 horas.

Reacciones Adversas:

Hay evidencia de efectos adversos dosis relacionados con el uso de zolpidem, particularmente ciertos eventos del SNC; éstos podrían en teoría ser menores si se toma el producto inmediatamente antes de acostarse o ya en la cama. Ellos ocurren más frecuentemente en pacientes ancianos. Somnolencia diurna, reducción de la alerta, confusión, fatiga, cefalea, mareos, debilidad muscular, alteración de la marcha o diplopía, reacciones paradójicas o de tipo psiquiátrico (ver Precauciones en el empleo). Estos fenómenos ocurren predominantemente al inicio de la terapia. Ocasionalmente se han informado otros efectos como: alteraciones gastrointestinales, cambios en la libido, astenia, o reacciones cutáneas. Amnesia: se puede presentar amnesia anterógrada usando dosis terapéuticas, el riesgo aumenta a dosis más altas. Estos efectos pueden ser asociados con una conducta inapropiada. Dependencia: cuando zolpidem se usa de acuerdo con las dosis recomendadas, la duración del tratamiento y las precauciones, el riesgo de que se presenten síntomas relacionados a la suspensión o fenómenos de rebote es mínimo. Sin embargo, en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol o drogas, o desórdenes psiquiátricos, que usan zolpidem fuera de las recomendaciones para el uso, se ha observado tolerancia, o fenómenos de suspensión o rebote.
La incidencia de efectos adversos fue de 6% en pacientes que recibían una dosis de 10 mg y de 23,3% en quienes recibían 20 mg. Los más frecuentes son: mareos y vértigos 5,2%, somnolencia 5,2%, cefaleas 3%, náuseas y vómitos 2,5%, fatiga 2,4%, dificultades mnésicas 1,8%, pesadillas 1,6%, confusión 1,6%, "hang-over" 1,4%, depresión 1,2%, dolores gastrointestinales 1,1% y sequedad de boca 1,1%.

Precauciones y Advertencias:

La causa del insomnio deberá identificarse cada vez que sea posible y tratarse los eventuales factores antes de prescribir un hipnótico. Tolerancia: se puede desarrollar alguna pérdida de la eficacia a los efectos hipnóticos después del uso repetido de benzodiazepinas y similares durante varias semanas. No es conveniente aumentar la dosis. Dependencia: el uso de agentes sedantes/hipnóticos puede llevar al desarrollo de dependencia física y psicológica. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis, la duración del tratamiento y la asociación con benzodiazepinas; es mayor también en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol o drogas. Estos pacientes deben ser cuidadosamente vigilados cuando reciben hipnóticos. En caso de dependencia física la suspensión abrupta del tratamiento puede ser acompañada por síntomas de privación tales como: insomnio, cefalea, dolor muscular, ansiedad, tensión, agitación, confusión e irritabilidad. En casos graves se pueden presentar los siguientes síntomas: desconexión de la realidad, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo de las extremidades, hipersensibilidad a la luz y a todo contacto físico, alucinaciones y crisis convulsivas. Insomnio de rebote: la suspensión de un tratamiento hipnótico puede llevar a un síndrome transitorio, en que reaparece de manera exagerada el insomnio que motivó el tratamiento. Se puede acompañar de otros síntomas como alteración del humor, ansiedad y agitación. Este síndrome aparece principalmente con la suspensión abrupta de un tratamiento prolongado a dosis superiores a las recomendadas. Es conveniente reducir la dosis progresivamente e informar al paciente (ver Posología). Amnesia: los agentes hipnóticos/sedantes pueden inducir amnesia anterógrada. Esta condición se presenta más a menudo varias horas después de la administración del producto, por lo tanto, para reducir el riesgo de los pacientes se debe asegurar que ellos serán capaces de tener un sueño ininterrumpido de 7-8 horas. Reacciones paradójicas y de tipo psiquiátrico: durante el curso del tratamiento con benzodiazepinas y similares pueden aparecer ciertas reacciones contrarias al efecto buscado, o de tipo psiquiátrico, como: agravación del insomnio, pesadillas, nerviosismo, irritabilidad, agitación, agresividad, accesos de cólera, ideas delirantes, alucinaciones, comportamiento inapropiado y otros efectos adversos de la conducta y sonambulismo. Si esto ocurre se debe suspender el tratamiento. Es más factible que estas reacciones se presenten en los ancianos.
Poblaciones de riesgo: Sujetos mayores de 65 años: ver Posología. Insuficiencia respiratoria: es conveniente tener en consideración el eventual efecto depresor de las benzodiazepinas y similares, la ansiedad y la agitación pueden constituir signos de alerta de una descompensación de la función respiratoria. Depresión y psicosis: las benzodiazepinas y similares no se recomiendan para el tratamiento de enfermedades psicóticas ni deben ser utilizadas en monoterapia para tratar la depresión o la ansiedad ligada a la depresión. Con estos pacientes es conveniente poner a su disposición el menor número posible de medicamentos. Alcoholismo u otras dependencias: se recomienda una gran prudencia si existen estos antecedentes. Insuficiencia hepática grave: las benzodiazepinas y similares pueden precipitar una encefalopatía. Ellas están contraindicadas. Miastenia: la administración de zolpidem agrava los síntomas de la miastenia. Se recomienda no utilizarlo salvo excepcionalmente y con una estrecha vigilancia.
Embarazo y lactancia: aunque los estudios en animales no han mostrado efectos teratogénicos o embriotóxicos, no se ha establecido la seguridad en el uso de zolpidem durante el embarazo, en consecuencia, se deberá evitar su uso en embarazadas particularmente durante el primer trimestre. Si por razones médicas se administra zolpidem durante el último periodo del embarazo o durante el parto, se pueden esperar efectos en el neonato tales como hipotermia, hipotonía, y depresión respiratoria moderada, como producto de la acción farmacológica del producto. Pequeñas cantidades de zolpidem aparecen en la leche materna. No se recomienda por lo tanto, el uso de zolpidem durante la lactancia. Si la prescripción es indispensable es conveniente suspender la lactancia. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: los operadores de maquinaria o conductores de vehículos deben ser advertidos de que, como con otros hipnóticos, puede haber un posible riesgo de somnolencia en la mañana después de la administración.

Interacciones:

No recomendadas: ingesta concomitante con alcohol. El efecto sedante puede aumentarse cuando el producto se usa combinado con alcohol, esto afecta la capacidad para conducir o usar maquinarias. Para tener en consideración: combinación con depresores del SNC. Morfínicos (analgésicos, antitusivos y tratamientos de sustitución) y barbitúricos: mayor riesgo de depresión respiratoria, puede ser fatal en casos de sobredosis. Otros depresores, morfínicos, barbitúricos, antidepresivos sedantes, antihistamínicos H1 sedantes, ansiolíticos, neurolépticos, clonidina y similares: aumento del efecto depresor central con el uso concomitante, la alteración en la vigilancia puede ser peligrosa para la conducción de vehículos y maquinarias. Clozapina: aumento del riesgo de colapso con paro respiratorio y/o cardíaco.

Contraindicaciones:

Pacientes con hipersensibilidad a zolpidem u otros componentes de la fórmula, insuficiencia respiratoria aguda y/o grave, insuficiencia hepática grave, miastenia, y en aquellos con síndrome de apnea del sueño. No se aconseja el uso de zolpidem en menores de 15 años, asociado con alcohol o durante el embarazo o la lactancia.

Sobredosificación:

La eventualidad de una poli-intoxicación se debe considerar siempre ya que puede agravar el pronóstico. Los signos de una sobredosis con zolpidem solo, se manifiestan principalmente por una alteración de la conciencia que puede ir desde la somnolencia a un coma ligero. Los individuos se han recuperado completamente con sobredosis en mono-intoxicación de hasta 400 mg. Los casos más graves se manifiestan con ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, eventualmente coma, excepcionalmente la muerte. En sobredosis en que se asocia zolpidem con otros agentes depresores del SNC, incluyendo el alcohol, se ha señalado una sintomatología más grave de evolución a veces fatal. En casos de sobredosis es conveniente tomar las medidas habituales de precaución: acudir a un centro especializado, vigilancia de los parámetros cardio-respiratorios, perfusión de soluciones adecuadas si es necesario. En caso de una ingestión menor a 1 hora inducir el vómito si la persona está consciente, o en su defecto, un lavado gástrico con protección de las vías aéreas. Pasado ese período, la administración de carbón activado puede reducir la absorción. La administración de flumazenil puede ser útil para el diagnóstico y/o tratamiento de una sobredosis intencional o accidental con benzodiazepinas. Sin embargo, el antagonismo del flumazenil a los efectos del zolpidem puede favorecer la aparición de problemas neurológicos (convulsiones). Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología.