Farmacodinamia: La
atomoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina
(NE). El HCl de atomoxetina es el isómero R(-) determinado por difracción de
rayos x. La denominación química es (-)-N-metil-3-fenil-3-(o-toliloxi)-clorhidrato
de propilamina. La fórmula molecular es C17H21NO•HCl,
que corresponde a un peso molecular de 291,82.
Farmacocinética:
La farmacocinética de la atomoxetina fue evaluada en más de 400 niños y
adolescentes en determinados estudios clínicos, principalmente los que
utilizaban estudios farmacocinéticos poblacionales. También se obtuvieron en
niños y adolescentes, y en adultos datos farmacocinéticos individuales con dosis
únicas y en estado constante. Cuando las dosis se normatizaron en mg/kg, se
observaron valores similares para la vida media, la Cmáx,
y para el ABC en niños, adolescentes y adultos. El clearance y el volumen de
distribución después del ajuste por peso corporal también fueron similares.
Absorción y distribución: La atomoxetina se absorbe rápidamente después
de la administración oral, con una biodisponibilidad absoluta de alrededor del
63% en metabolizadores rápidos (MRs) y del 94% en metabolizadores lentos (MLs).
Se alcanzan concentraciones máximas en plasma (Cmáx)
aproximadamente 1 a 2 horas después de la administración.
La
atomoxetina puede ser administrada con las comidas o fuera de ellas. La
administración de atomoxetina con una comida estándar rica en grasas no afectó el
grado de absorción oral de la atomoxetina (ABC), pero disminuyó la tasa de
absorción, lo cual dio como resultado una Cmáx un
37% menor, y una demora en el Tmáx de 3 horas. En
estudios clínicos realizados con niños y adolescentes, la administración de
atomoxetina durante las comidas dio como resultado una Cmáx
un 9% más baja.
El volumen de distribución en estado constante después de la administración
intravenosa es de 0,85 L/kg, lo cual indica que la atomoxetina se distribuye
principalmente hacia el agua total del organismo. El volumen de distribución es
similar en todo el rango de peso de los pacientes luego de la normatización por
peso corporal.
En concentraciones terapéuticas, el 98% de la atomoxetina en plasma se une a
proteínas, principalmente la albúmina.
Metabolismo y eliminación: La atomoxetina se metaboliza principalmente a
través de la vía enzimática CYP2D6. Los individuos con actividad reducida en
esta vía (MLs) tienen concentraciones plasmáticas más elevadas de atomoxetina en
comparación con los individuos que tienen actividad normal (MRs). Para los MLs,
el ABC de la atomoxetina y Css,máx son alrededor de
10 veces y 5 veces mayor, respectivamente, que en los MRs. Hay pruebas de
laboratorio disponibles para identificar MLs de CYP2D6. La administración
concomitante de atomoxetina con inhibidores potentes de la CYP2D6, como fluoxetina,
paroxetina o quinidina, da como resultado un aumento sustancial en la exposición
plasmática de la atomoxetina, por lo que puede requerirse un ajuste de la dosis
(ver INTERACCIONES FARMACOLOGICAS). La atomoxetina no inhibió ni indujo la vía
de CYP2D6.
El principal metabolito oxidativo formado, independientemente del estado de
CYP2D6, es el 4-hidroxiatomoxetina, el cual es glucuronizado. El 4-hidroxiatomoxetina
es equipotente a la atomoxetina como inhibidor del transportador de
norepinefrina pero circula en el plasma en concentraciones mucho más bajas (el
1% de la concentración de la atomoxetina en MRs y el 0,1% de la concentración de
atomoxetina en MLs).
El 4-hidroxiatomoxetina es formado principalmente por CYP2D6, pero en los MLs,
el 4-hidroxiatomoxetina es formado por varias otras enzimas del citocromo P450 a
una tasa más lenta.
El N-desmetilatomoxetina es formado por CYP2C19 y otras enzimas del citocromo
P450, pero tiene una actividad farmacológica sustancialmente menor en
comparación con la atomoxetina y circula en el plasma en concentraciones más
bajas (5% de la concentración de atomoxetina en MRs y 45% de la concentración de
atomoxetina en MLs).
El clearance medio aparente en plasma después de la administración oral en MRs
adultos es de 0,35 L/h/kg y la vida media promedio es de 5,2 horas. Luego de la
administración oral de atomoxetina en MLs, el clearance medio aparente es de
0,03 L/h/kg y la vida media de 21,6 horas. La vida media de eliminación del 4-hidroxiatomoxetina
es similar a la del N-desmetilatomoxetina (6 a 8 horas) en pacientes MR,
mientras que la vida media del N-desmetilatomoxetina es mucho más prolongada en
los metabolizadores lentos (34 a 40 horas).
La atomoxetina se excreta principalmente como 4-hidroxiatomoxetina-O-glucurónido,
en su mayoría en la orina (más del 80% de la dosis) y en menor grado en las
heces (menos del 17% de la dosis). Sólo una pequeña fracción de atomoxetina se
excreta como atomoxetina sin modificar (menos del 3% de la dosis), lo cual
indica biotransformación.
Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática – En comparación con
individuos sanos, la exposición a la atomoxetina (ABC) es elevada en MRs con
insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) (aumento doble) y severa (Child-Pugh
Clase C) (aumento cuádruple). Se recomienda ajustar la dosis para pacientes con
insuficiencia hepática moderada o severa (ver POSOLOGIA Y FORMA DE
ADMINISTRACIÓN).
Insuficiencia renal – Los pacientes MR con insuficiencia renal terminal tuvieron
una mayor exposición sistémica a la atomoxetina que los individuos sanos
(aumento del alrededor del 65%), pero no se observó diferencia cuando se
corrigió la exposición para la dosis mg/kg. Por lo tanto, atomoxetina puede ser
administrado a pacientes con ADHD con insuficiencia renal terminal o
insuficiencia renal de menor grado utilizando el régimen posológico usual.
Ancianos – No se ha evaluado la farmacocinética de la atomoxetina en
pacientes ancianos.
Niños – La farmacocinética de la atomoxetina en niños y adolescentes es
similar a la observada en adultos. No se ha evaluado la farmacocinética de la
atomoxetina en niños menores de 6 años.
Sexo – El sexo de los pacientes no incidió en la disposición de la
atomoxetina.
Origen étnico – El origen étnico no incidió en la disposición de la
atomoxetina (con la excepción de que los MLs son más comunes en caucásicos).
Posología y Modo de Administración:
Tratamiento inicial:
Administración en niños y adolescentes de hasta 70 kg de peso: Se deberá
iniciar la administración de atomoxetina en una dosis diaria total de aproximadamente
0,5 mg/kg y se la deberá aumentar después de 3 días como mínimo hasta una dosis
diaria total objetivo de aproximadamente 1,2 mg/kg ya sea en una sola dosis
diaria por la mañana o en dosis divididas uniformemente por la mañana y a última
hora de la tarde/primera hora de la noche. No se ha demostrado beneficio
adicional para dosis superiores a 1,2 mg/kg/día.
La dosis diaria total en niños y adolescentes no deberá ser superior a 1,4 mg/kg
o 100 mg, el que sea inferior.
Administración en niños y adolescentes que pesan más de 70 kg y adultos:
Se deberá iniciar la administración de atomoxetina en una dosis diaria total de 40 mg
y se la deberá aumentar después de 3 días como mínimo hasta una dosis diaria
total objetivo de aproximadamente 80 mg ya sea en una sola dosis diaria por la
mañana o en dosis divididas uniformemente por la mañana y a última hora de la
tarde/primera hora de la noche. Después de 2 a 4 semanas adicionales, se puede
aumentar la dosis hasta 100 mg como máximo en pacientes que no hayan obtenido
una respuesta óptima. No hay datos que sustenten que una dosis más alta sea más
eficaz.
La dosis diaria total máxima recomendada en niños y adolescentes que pesan más
de 70 kg y adultos es de 100 mg.
Tratamiento de mantenimiento: No hay evidencia disponible de los estudios
controlados que indiquen cuánto tiempo los pacientes con ADHD deberán ser
tratados con atomoxetina . Sin embargo, en general se acepta que el ADHD puede
requerir tratamiento farmacológico por períodos prolongados. No obstante, el
médico que elige usar atomoxetina por períodos prolongados deberá reevaluar
periódicamente la utilidad a largo plazo del fármaco para cada paciente.
Información general sobre la administración:
La seguridad de dosis únicas superiores a 120 mg y de dosis diarias totales
superiores a 150 mg no ha sido evaluada en forma sistemática.
Ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia hepática: Para los
pacientes con ADHD que tienen insuficiencia hepática (IH), se recomienda
efectuar el ajuste posológico de la siguiente manera: Para pacientes con IH
moderada (Child-Pugh Clase B), deberán reducirse las dosis inicial y objetivo al
50% de la dosis normal (para pacientes sin IH). Para pacientes con IH severa (Child-Pugh
Clase C), la dosis inicial y las dosis objetivo deberán reducirse al 25% de la
dosis normal (ver Poblaciones especiales en FARMACOCINETICA).
Ajuste de la dosis para utilizar con un inhibidor de la CYP2D6 potente:
En niños y adolescentes de hasta 70 kg de peso corporal tratados con inhibidores
de la CYP2D6 potentes, por ejemplo, paroxetina, fluoxetina, quinidina, el
tratamiento con atomoxetina debe iniciarse en dosis de 0,5 mg/kg/día y solamente debe
aumentarse a la dosis objetivo usual de 1,2 mg/kg/día si los síntomas no mejoran
después de 4 semanas y la dosis inicial es bien tolerada.
En niños y adolescentes que pesan más de 70 kg y en adultos tratados con
inhibidores de la CYP2D6 potentes, por ejemplo, paroxetina, fluoxetina,
quinidina, el tratamiento con atomoxetina deberá iniciarse en dosis de 40 mg/día y
solamente debe aumentarse a la dosis objetivo usual de 80 mg/día si los síntomas
no mejoran después de 4 semanas y la dosis inicial es bien tolerada.
La atomoxetina puede ser discontinuada sin necesidad de hacerlo en forma
gradual.
Efectos Adversos:
La atomoxetina fue evaluado en estudios clínicos que incluyeron a 2067 niños y
adolescentes y 270 adultos con ADHD. Durante estos ensayos, 169 pacientes fueron
tratados por periodos mayores a 1 año y 526 pacientes por periodos mayores a 6
meses.
Los datos que se presentan en el texto siguiente y en las tablas 1, 2 y 3 son
orientadores (debido al contexto controlado de los mismos) y no deben ser
utilizados para predecir la incidencia de las reacciones adversas de atomoxetina en
la práctica médica habitual.
Estudios clínicos en niños y adolescentes
Razones para la interrupción del tratamiento debido a eventos adversos
durante los ensayos clínicos en niños y adolescentes:
En ensayos controlados con placebo en niños y adolescentes, el 3,5% (15/427) de
los pacientes tratados con atomoxetina y el 1,4% (4/294) de los pacientes
tratados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos. En
todos los ensayos (incluyendo los abiertos y los a largo plazo), el 5% de los
MRs y el 7% de los MLs lo interrumpieron por eventos adversos. Entre los
pacientes que habían sido tratados con atomoxetina, las razones reportadas por
más de un paciente, que obligaron a la interrupción del tratamiento fueron:
agresividad (0,5%, n=2); irritabilidad (0,5%, n=2); somnolencia (0,5%, n=2) y
vómitos (0,5%, n=2).
Eventos adversos comúnmente observados en ensayos clínicos controlados con
placebo de hasta 9 semanas de duración en niños y adolescentes:
Los eventos adversos comúnmente observados asociados a la administración de
atomoxetina (incidencia de 2% o mayor) y que no fueron observados con una incidencia
similar administrando placebo en los estudios donde se administraron dos tomas
diarias, se detallan en la Tabla 1. Estos resultados fueron similares a los
ensayos clínicos de 1 toma diaria, excepto los detallados en la Tabla 2, que
muestra los eventos adversos seleccionados de ambas formas de dosificación. Los
eventos adversos más comunes en pacientes tratados con atomoxetina (incidencia mayor
al 5%, con una frecuencia dos veces superior al grupo placebo, para cualquiera
de las dos formas de dosificación) fueron: dispepsia, náuseas, vómitos, fatiga,
disminución del apetito, mareos e inestabilidad afectiva (ver tablas 1 y 2).
Tabla 1: Eventos adversos comunes emergentes
del tratamiento asociados con el uso de atomoxetina en estudios agudos (hasta 9
semanas) en niños y adolescentes |
Evento
Adverso 1 |
Porcentaje de pacientes que informaron eventos de los estudios de dos tomas
diarias |
|
atomoxetina
(N=340) |
Placebo
(N=207) |
Trastornos Gastrointestinales |
Dolor
abdominal alto |
20 |
16 |
Constipación |
3 |
1 |
Dispepsia |
4 |
2 |
Vómitos |
11 |
9 |
Infecciones |
Infección
del oído |
3 |
1 |
Gripe |
3 |
1 |
Investigaciones |
Disminución
de peso |
2 |
0 |
Trastornos del Metabolismo y Nutricionales |
Disminución
del apetito |
14 |
6 |
Trastornos del Sistema Nervioso |
Mareos
(excluido vértigo) |
6 |
3 |
Cefalea |
27 |
25 |
Somnolencia |
7 |
5 |
Trastornos Psiquiátricos |
Llanto |
2 |
1 |
Irritabilidad |
8 |
5 |
Variaciones
en el estado de ánimo |
2 |
0 |
Trastornos Respiratorios, Torácicos y
Mediastínicos |
Tos |
11 |
7 |
Rinorrea |
4 |
3 |
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo |
Dermatitis |
4 |
1 |
1 Eventos informados por
al menos 2% de los pacientes tratados con atomoxetina y en mayor medida que los
tratados con placebo. Los siguientes eventos no cumplieron con este criterio
pero fueron informados por más pacientes tratados con atomoxetina que por
pacientes tratados con placebo y están posiblemente relacionados con el
tratamiento con atomoxetina: anorexia, aumento de la presión arterial, despertar
temprano por la mañana, enrojecimiento, midriasis, taquicardia sinusal,
lloriqueo. Los siguientes eventos fueron informados al menos por el 2% de los
pacientes tratados con atomoxetina, y en igual o en menor proporción que
aquellos que fueron tratados con placebo: artralgia, gastroenteritis viral,
insomnio, dolor de garganta, congestión nasal, nasofaringitis, prurito,
congestión sinusal, infección de las vías respiratorias altas.
Tabla 2: Eventos adversos comunes emergentes
del tratamiento asociados con el uso de atomoxetina en estudios agudos (hasta 9
semanas) en niños y adolescentes |
Evento Adverso |
Porcentaje de Pacientes que informaron eventos
de los estudios de dos tomas diarias |
Porcentaje de Pacientes que informaron eventos
de los estudios de una toma diaria |
|
atomoxetina
(N=340) |
Placebo
(N=207) |
atomoxetina
(N=85) |
Placebo
(N=85) |
Trastornos Gastrointestinales |
Dolor abdominal alto |
20 |
16 |
16 |
9 |
Constipación |
3 |
1 |
0 |
0 |
Diarrea |
3 |
6 |
4 |
1 |
Sequedad bucal |
1 |
2 |
4 |
1 |
Dispepsia |
4 |
2 |
8 |
0 |
Náuseas |
7 |
8 |
12 |
2 |
Vómitos |
11 |
9 |
15 |
1 |
Trastornos Generales |
Fatiga |
4 |
5 |
9 |
1 |
Trastornos Psiquiátricos |
Variaciones en el estado de ánimo |
2 |
0 |
5 |
2 |
Los siguientes eventos adversos ocurrieron en por lo menos el 2% de los
pacientes ML y fueron o bien el doble de frecuentes o significativamente más
frecuentes desde el punto de vista estadístico en pacientes ML comparados con
pacientes MR: disminución del apetito (23% de MLs, 16% de MRs); insomnio (13% de
MLs, 7% de MRs); sedación (4% de MLs, 2% de MRs); depresión (6% de MLs, 2% de
MRs); temblor (4% de MLs, 1% de MRs); despertar temprano por la mañana (3% de
MLs, 1% de MRs); prurito (2% de MLs, 1% de MRs); midriasis (2% de MLs, 1% de MRs).
Estudios clínicos en adultos
Razones para la interrupción del tratamiento debido a eventos adversos
durante los ensayos clínicos en adultos:
En ensayos controlados con placebo en adultos, el 8,5% (23/270) de los pacientes
tratados con atomoxetina y el 3,4% (9/266) de los pacientes tratados con placebo
interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos. Entre los pacientes que
habían sido tratados con atomoxetina, las razones reportadas por más de un
paciente que obligaron a la interrupción del tratamiento fueron: insomnio (1,1%,
n=3); dolor torácico (0,7%, n=2); palpitaciones (0,7%, n=2) y retención urinaria
(0,7%, n=2).
Eventos adversos comúnmente observados en ensayos clínicos controlados con
placebo de hasta 9 semanas de duración en adultos:
Los eventos adversos comúnmente observados asociados a la administración de
atomoxetina (incidencia de 2% o mayor) y que no fueron observados con una incidencia
similar administrando placebo, se detallan en la Tabla 3. Los eventos adversos
más comunes en pacientes tratados con atomoxetina (incidencia mayor al 5%, con una
frecuencia dos veces superior que en el grupo placebo) fueron: constipación,
boca seca, náuseas, disminución del apetito, mareos, insomnio, disminución de la
libido, alteraciones eyaculatorias, impotencia, hesitación urinaria y/o
retención urinaria y/o dificultades miccionales y dismenorrea (ver tabla 3).
Tabla 3: Eventos adversos comunes emergentes
del tratamiento con el uso de atomoxetina en estudios agudos (hasta 10 semanas)
realizados en adultos |
Evento
adverso1 |
Porcentaje de pacientes que informaron eventos |
Clasificación por sistema-órgano/evento adverso |
atomoxetina
(n=269) |
Placebo
(n=263) |
Trastornos cardíacos |
Palpitaciones |
4 |
1 |
Trastornos gastrointestinales |
Constipación |
10 |
4 |
Sequedad
bucal |
21 |
6 |
Dispepsia |
6 |
4 |
Flatulencia |
2 |
1 |
Náuseas |
12 |
5 |
Trastornos generales y condiciones en el sitio
de administración |
Fatiga y/o
letargo |
7 |
4 |
Pirexia |
3 |
2 |
Escalofríos |
3 |
1 |
Infecciones |
Sinusitis |
6 |
4 |
Investigaciones |
Disminución
del peso |
2 |
1 |
Trastornos del metabolismo y nutricionales |
Disminución
del apetito |
10 |
3 |
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido
conectivo y óseos |
Mialgia |
3 |
2 |
Trastornos del sistema nervioso |
Mareos |
6 |
2 |
Cefalea |
17 |
17 |
Insomnio y/o
insomnio en el medio de la noche |
16 |
8 |
Parestesia |
4 |
2 |
Cefalea
sinusal |
3 |
1 |
Trastornos psiquiátricos |
Sueños
anormales |
4 |
3 |
Disminución
de la libido |
6 |
2 |
Trastorno
del sueño |
4 |
2 |
Trastornos renales y urinarios |
Hesitación
urinaria y/o retención urinaria y/o dificultad miccional |
8 |
0 |
Aparato reproductor y trastornos mamarios |
Dismenorrea3 |
7 |
3 |
Falla en la
eyaculación2 y/o trastorno de la eyaculación2 |
5 |
2 |
Disfunción
eréctil2 |
7 |
1 |
Impotencia2 |
3 |
0 |
Atraso
menstrual3 |
2 |
1 |
Trastorno
menstrual3 |
3 |
2 |
Menstruación
irregular3 |
2 |
0 |
Orgasmo
anormal |
2 |
1 |
Prostatitis2 |
3 |
0 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Dermatitis |
2 |
1 |
Aumento de
la sudación |
4 |
1 |
Trastornos vasculares |
Accesos de
calor |
3 |
1 |
1 Eventos informados por
lo menos por el 2% de los pacientes tratados con atomoxetina, y en mayor medida
que los tratados con placebo. Los siguientes eventos no respondían a este
criterio pero fueron informados por más pacientes tratados con atomoxetina que
por pacientes tratados con placebo y están posiblemente relacionados con el
tratamiento con atomoxetina: despertar temprano por la mañana, frialdad
periférica, taquicardia. Los siguientes eventos fueron informados al menos por
el 2% de los pacientes tratados con atomoxetina, y en igual o menor medida que
los tratados con placebo: dolor abdominal alto, artralgia, dolor dorsal, tos,
diarrea, gripe, irritabilidad, nasofaringitis, dolor de garganta, infección de
las vías respiratorias altas, vómitos.
2 Basado en la
cantidad total de hombres (atomoxetina, n=174; placebo, n=172).
3 Basado en la
cantidad total de mujeres (atomoxetina, n=95; placebo, n=91).
Disfunción sexual masculina y femenina: La atomoxetina parece
deteriorar la función sexual en algunos pacientes. Los cambios en el deseo
sexual, la función sexual, y la satisfacción sexual no son evaluados
adecuadamente en la mayoría de los estudios clínicos debido a que requieren
especial atención y debido a que los pacientes y los médicos pueden ser
renuentes a discutirlos. En consecuencia, los estimados de la incidencia de
relación sexual no deseada y la función citada en el prospecto del producto es
probable que subestimen la incidencia real. En la siguiente tabla se observa la
incidencia de efectos colaterales sexuales informados al menos por el 2% de
pacientes adultos tratados con atomoxetina en estudios controlados con placebo.
Tabla 4
|
atomoxetina |
Placebo |
Disfunción
eréctil1 |
7% |
1% |
Impotencia1 |
3% |
0% |
Orgasmo
anormal |
2% |
1% |
1Hombres solamente.
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados para evaluar la
disfunción sexual con el tratamiento con atomoxetina. Si bien es difícil saber el
riesgo exacto de disfunción sexual asociado con el uso de atomoxetina, los médicos
deberían interrogar como rutina acerca de dichos posibles efectos colaterales.
Precauciones y Advertencias:
Generales
Efectos sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca: atomoxetina deberá
ser utilizado con cuidado en pacientes con hipertensión, taquicardia o
enfermedad cardiovascular o cerebrovascular debido a que puede aumentar la
presión arterial y la frecuencia cardíaca. El pulso y la presión arterial
deberán ser medidos al inicio, luego de los aumentos de la dosis de atomoxetina, y
periódicamente durante el tratamiento.
En estudios controlados con placebo en niños, los pacientes tratados con atomoxetina
experimentaron un aumento promedio en la frecuencia cardíaca de alrededor de 6
latidos/minuto en comparación con los pacientes tratados con placebo. En la
última visita del estudio antes de discontinuar la medicación, el 3,6% (12/335)
de los pacientes tratados con atomoxetina tuvieron aumentos en la frecuencia cardíaca
de por lo menos 25 latidos/minuto y una frecuencia cardíaca de por lo menos 110
latidos/minuto, en comparación con el 0,5% (1/204) de los pacientes tratados con
placebo. En ningún paciente pediátrico se observó aumento de la frecuencia
cardíaca de por lo menos 25 latidos/minutos y una frecuencia cardíaca de por lo
menos 110 latidos/minuto en más de una ocasión.
Se identificó taquicardia como evento adverso en el 1,5% (5/340) de estos
pacientes pediátricos en comparación con el 0,5% (1/207) de los pacientes
tratados con placebo. El aumento de la frecuencia promedio en los
metabolizadores rápidos fue de 6,7 latidos/minuto, y en los metabolizadores
lentos de 10,4 latidos/minuto.
Los pacientes pediátricos tratados con atomoxetina experimentaron aumentos promedio
de alrededor de 1,5 mmHg en las presiones arteriales sistólica y diastólica en
comparación con placebo. En la última visita del estudio antes de la
discontinuación de la medicación, el 6,8% (22/234) de los pacientes pediátricos
tratados con atomoxetina tuvieron mediciones elevadas de la presión arterial
sistólica en comparación con el 3,0% (6/197) de los pacientes tratados con
placebo. Se midieron presiones arteriales sistólicas elevadas en 2 o más
ocasiones en el 8,6% (28/324) de los pacientes tratados con atomoxetina y en el 3,6%
(7/197) de los pacientes tratados con placebo. En la última visita del estudio
antes de la discontinuación de la medicación, el 2,8% (9/326) de los pacientes
pediátricos tratados con atomoxetina tuvieron mediciones elevadas de la presión
arterial diastólica en comparación con el 0,5% (1/200) de los pacientes tratados
con placebo. Se midieron presiones arteriales diastólicas elevadas en 2 o más
ocasiones en el 5,2% (17/326) de los pacientes tratados con atomoxetina y en el 1,5%
(3/200) de los pacientes tratados con placebo (las mediciones elevadas de la
presión arterial tanto sistólica como diastólica fueron definidas como las que
superaban el percentilo 95º, estratificadas por edad, sexo y altura del
percentilo - Grupo de Trabajo Nacional sobre Educación en Presión Arterial para
el Control de la Hipertensión en Niños y Adolescentes).
En estudios controlados con placebo realizados en adultos, los pacientes
tratados con atomoxetina experimentaron un aumento promedio en la frecuencia cardíaca
de 5 latidos/minuto en comparación con los pacientes tratados con placebo. La
taquicardia fue identificada como un evento adverso para el 3% (8/269) de estos
pacientes adultos tratados con atomoxetina en comparación con el 0,8% (2/263) de
los pacientes tratados con placebo.
Los pacientes adultos tratados con atomoxetina experimentaron aumentos promedio en
las presiones arteriales sistólica (alrededor de 3 mm Hg) y diastólica
(alrededor de 1 mm Hg) en comparación con el placebo. En la última visita del
estudio antes de la discontinuación de la medicación, el 1,9% (5/258) de los
pacientes adultos tratados con atomoxetina tuvo mediciones de la presión arterial
sistólica Ž150 mm Hg en comparación con el 1,2% (3/256) de los pacientes
tratados con placebo. En la última visita del estudio antes de discontinuar la
medicación, el 0,8% (2/257) de los pacientes adultos tratados con atomoxetina
tuvieron mediciones de la presión arterial diastólica Ž100 mm Hg en comparación
con el 0,4% (1/257) de los pacientes tratados con placebo. En ningún paciente
adulto se detectó presión arterial sistólica o diastólica elevada en más de una
ocasión.
Se observó hipotensión ortostática en pacientes que recibían atomoxetina. En estudios
controlados de corto plazo realizados en niños y adolescentes, el 1,8% (6/340)
de los pacientes tratados con atomoxetina experimentó síntomas de hipotensión
postural en comparación con el 0,5% (1/207) de los pacientes tratados con
placebo. atomoxetina deberá ser utilizado con cuidado en cualquier condición que
pueda predisponer a los pacientes a hipotensión.
Efectos sobre el flujo urinario: En estudios controlados del ADHD en
adultos, los índices de retención urinaria (3%, 7/269) y de hesitación urinaria
(3%, 7/269) aumentaron en los pacientes tratados con atomoxetina en comparación
con los pacientes tratados con placebo (0%, 0/263). Dos pacientes adultos
tratados con atomoxetina y ningún paciente tratado con placebo discontinuaron
los estudios clínicos controlados debido a retención urinaria. Un síntoma de
retención urinaria o hesitación urinaria deberá ser considerado potencialmente
relacionado con la atomoxetina.
Eventos alérgicos: Si bien fueron infrecuentes, se informaron reacciones
alérgicas como edema angioneurótico, urticaria y rash con el uso de atomoxetina.
Crecimiento : Durante el tratamiento con atomoxetina se deberá controlar el
crecimiento. En estudios con tratamiento agudo (hasta 9 semanas), los pacientes
tratados con atomoxetina perdieron 0,4 kg en promedio, mientras que los pacientes
tratados con placebo aumentaron 1,5 kg en promedio. En un estudio controlado en
el que los pacientes fueron asignados aleatoriamente a placebo o a 1 de las 3
dosis de atomoxetina, el 1,3%, el 7,1%, el 19,3% y el 29,1% de los pacientes
perdieron por lo menos el 3,5% de su peso corporal en los grupos tratados con
placebo, y con dosis de 0,5; 1,2 y 1,8 mg/kg/día de atomoxetina, respectivamente. En
los estudios con tratamiento agudo, los pacientes tratados con atomoxetina crecieron
0,9 cm en promedio, mientras que los pacientes tratados con placebo crecieron
1,1 cm en promedio. No hay datos controlados con placebo a largo plazo para
evaluar el efecto de atomoxetina sobre el crecimiento. El peso y la estatura fueron
evaluados en estudios abiertos de 12 y 18 meses, y se compararon las tasas de
crecimiento promedio con las curvas de crecimiento normal. Los pacientes
tratados con atomoxetina durante por lo menos 18 meses aumentaron 6,5 kg en promedio
mientras que el percentilo del peso promedio disminuyó ligeramente de 68 a 60.
Para este mismo grupo de pacientes, el aumento promedio de estatura fue de 9,3
cm con una leve disminución en el percentilo de la estatura promedio de 54 a 50.
En los pacientes tratados durante por lo menos 6 meses, el aumento de peso
promedio fue menor para los MLs en comparación con los MRs (+0,7 kg en
comparación con +3,0 kg), mientras que el crecimiento promedio para los
pacientes ML fue de 4,3 cm y el crecimiento promedio para los pacientes MR fue
de 4,4 cm. Se desconoce si la estatura o el peso final en el adulto son
afectados por el tratamiento con atomoxetina. Los pacientes que requieren tratamiento
a largo plazo deberán ser controlados y deberá considerarse la interrupción del
tratamiento en pacientes que no crecen o aumentan de peso de manera
satisfactoria.
Abuso y dependencia de fármacos: La atomoxetina no es una sustancia
controlada.
Dependencia física y psicológica: En un estudio aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo sobre abuso potencial en adultos que comparó los
efectos de atomoxetina y placebo, atomoxetina no estuvo asociado con un patrón de
respuesta que sugería propiedades estimulantes o euforizantes.
Los datos provenientes de estudios clínicos realizados en más de 2.000 niños,
adolescentes y adultos con ADHD y en más de 1.200 adultos con depresión
demostraron sólo incidentes aislados de desviación de uso o autoadministración
inapropiada asociada con atomoxetina. No hay evidencia de síntoma de rebote o eventos
adversos que sugieran un síndrome por discontinuación de la medicación o de
abstinencia.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis: El clorhidrato de atomoxetina no fue carcinogénico en
ratas y en ratones cuando se lo administró en la dieta durante 2 años en dosis
promedio ponderadas en el tiempo de hasta 47 y 458 mg/kg/día, respectivamente.
La dosis máxima utilizada en ratas es aproximadamente 8 y 5 veces la dosis
máxima recomendada en humanos para niños y adultos, respectivamente, sobre una
base de mg/m2. Se calcula que los niveles
plasmáticos (ABC) de la atomoxetina con esta dosis en ratas son 1,8 veces (metabolizadores
rápidos) o 0,2 veces (metabolizadores lentos) la dosis máxima recomendada en
humanos. La dosis máxima utilizada en ratones es aproximadamente 39 y 26 veces
la dosis máxima recomendada en humanos para niños y adultos, respectivamente,
sobre una base de mg/m2.
Mutagénesis: El clorhidrato de atomoxetina fue negativo en una batería de
estudios de genotoxicidad que incluyeron una prueba de mutación inversa (Prueba
de Ames), un ensayo de linfoma de ratón in vitro, una prueba de aberración
cromosómica en células de ovarios de hámster chino, una prueba de síntesis del
ADN no programada en hepatocitos de rata, y una prueba del micronúcelo in vivo
en ratones. Sin embargo, se observó un leve aumento en el porcentaje de células
ováricas de hámster chino con diplocromosomas, que sugería endorreduplicación
(aberración numérica).
El metabolito clorhidrato de N-desmetilatomoxetina fue negativo en la Prueba de
Ames, el ensayo de linfoma de ratón y la prueba de síntesis de ADN no
programada.
Deterioro de la fertilidad: El clorhidrato de atomoxetina no deterioró la
fertilidad en ratas cuando se lo administró en la dieta en dosis de hasta 57 mg/kg/día,
lo cual es aproximadamente 6 veces la dosis máxima utilizada en humanos sobre
una base mg/m2.
Embarazo – Embarazo Categoría C
No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en mujeres
embarazadas. atomoxetina no deberá ser utilizado durante el embarazo a menos que el
posible beneficio para la madre justifique el posible riesgo para el feto.
Trabajo de parto y alumbramiento
El parto en ratas no fue afectado por la atomoxetina. Se desconoce el efecto de
atomoxetina sobre el trabajo de parto y el alumbramiento en humanos.
Amamantamiento
La atomoxetina y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. Se
desconoce si la atomoxetina se excreta en la leche materna. Se deberá tener
cuidado si se administra atomoxetina a mujeres que amamantan.
Uso en niños
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de atomoxetina en niños menores de 6
años de edad. La eficacia y la seguridad de atomoxetina después de 9 semanas y de 1
año de tratamiento, respectivamente, no ha sido evaluada en forma sistemática.
Uso en ancianos
La eficacia y seguridad de atomoxetina en pacientes geriátricos no ha sido aún
establecida.
Interacciones medicamentosas:
Actividad de la CYP2D6 y concentración plasmática de la atomoxetina:
La atomoxetina es metabolizada principalmente por la vía CYP2D6 en 4-hidroxiatomoxetina.
En los MRs, los inhibidores de la CYP2D6 aumentan las concentraciones
plasmáticas en estado constante de la atomoxetina con exposiciones similares a
las observadas en los MLs. Puede requerirse ajustar la dosis de atomoxetina en los
MRs cuando se la administra concomitantemente con inhibidores de la CYP2D6, por
ej. paroxetina, fluoxetina, y quinidina. Los estudios in vitro sugieren que la
administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 a MLs no aumentará
las concentraciones en plasma de la atomoxetina.
Efecto de la atomoxetina sobre las enzimas del citocromo P450: La
atomoxetina no produjo una inhibición o inducción clínicamente importante de las
enzimas del citocromo P450, incluidas CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 y CYP2C9.
Albuterol: El albuterol (600 mcg IV durante 2 horas) indujo aumentos en
la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Estos efectos fueron potenciados
por la atomoxetina (60 mg administrados dos veces al día durante 5 días) y
fueron más notables después de la administración concomitante inicial de
albuterol y atomoxetina.
Alcohol: El consumo de etanol con atomoxetina no modificó los efectos tóxicos
del etanol.
Desipramina: La administración concomitante de atomoxetina (40 ó 60 mg dos
veces por día durante 13 días) con desipramina, un compuesto modelo para drogas
metabolizadas por la CYP2D6 (dosis única de 50 mg) no alteró la farmacocinética
de la desipramina. No se recomienda ajustar la dosis para las drogas
metabolizadas por la CYP2D6.
Metilfenidato: La administración concomitante de metilfenidato con atomoxetina
no aumentó los efectos cardiovasculares más que los observados con la
administración del metilfenidato solo.
Midazolam: La administración concomitante de atomoxetina (60 mg dos veces por
día durante 12 días) con midazolam, un compuesto modelo para las drogas
metabolizadas por la CYP3A4, (dosis única de 5 mg) dio como resultado un aumento
del 15% en el ABC de midazolam. No se recomienda ajustar la dosis para las
drogas metabolizadas por la CYP3A.
Drogas con alta unión a proteínas plasmáticas: Se realizaron estudios in
vitro sobre el desplazamiento de droga utilizando atomoxetina y otras drogas con
alta unión a proteínas en concentraciones terapéuticas. La atomoxetina no afectó
la unión de la warfarina, el ácido acetilsalicílico, la fenitoína, o el diazepam
a la albúmina humana. Del mismo modo, estos compuestos tampoco afectaron la
unión de la atomoxetina a la albúmina humana.
Drogas que afectan el pH gástrico: Las drogas que aumentan el pH gástrico
(hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio, omeprazol) no tuvieron efecto
sobre la biodisponibilidad de atomoxetina.
Agentes presores: Debido a posibles efectos sobre la presión arterial,
atomoxetina deberá ser utilizado con cuidado con agentes presores.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad: La atomoxetina está contraindicada en pacientes que son
hipersensibles a la atomoxetina u otros componentes del producto (ver
ADVERTENCIAS).
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): atomoxetina no deberá ser tomado junto con
un IMAO, ni dentro de las 2 semanas después de interrumpir la administración de
un IMAO. No deberá iniciarse el tratamiento con un IMAO dentro de las 2 semanas
después de interrumpir la administración de atomoxetina. Con otros fármacos que
afectan las concentraciones cerebrales de monoaminas, se informaron casos de
reacciones serias, a veces fatales (incluyendo hipertermia, rigidez, mioclonos,
inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos
vitales, y alteraciones en el estado mental que comprenden agitación extrema que
progresa a delirio y coma) cuando se toman combinados con un IMAO. Algunos casos
presentaron características que se asemejaban al síndrome neuroléptico maligno.
Dichas reacciones pueden ocurrir cuando estos fármacos se administran
concomitantemente o cercanos a su discontinuación.
Glaucoma de ángulo estrecho: En estudios clínicos, el uso de atomoxetina estuvo
asociado con un mayor riesgo de midriasis y, por consiguiente, no se recomienda
su uso en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.
Sobredosificación:
Se desconocen los efectos de una sobredosis con una dosis mayor al doble de
la dosis diaria máxima recomendada en humanos.
No se cuenta con información específica sobre el tratamiento de sobredosis con
atomoxetina. Los pacientes con sobredosis de atomoxetina deberán ser controlados
cuidadosamente y se les deberá proporcionar cuidado de apoyo. El vaciado
gástrico y la administración repetida de carbón activado (con/sin agentes
catárticos) pueden evitar la absorción sistémica.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más
cercano.
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