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Modafinilo


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Acción Terapéutica: Estimulante del SNC.  

Indicaciones: Pacientes con excesiva somnolencia diurna asociada con narcolepsia.

Farmacodinamia:  El mecanismo de acción preciso por el cual el modafinilo promueve el despertar permanece desconocido. El modafinilo mejora el estado


Farmacocinética
Posología

Efectos
adversos
Precauciones
Interacciones
Contraindicaciones
Sobredosificación

de alerta en forma similar a los agentes simpaticomiméticos incluyendo las anfetaminas y el metilfenidato, si bien su perfil farmacológico no es idéntico al de las aminas simpaticomiméticas.
A concentraciones farmacológicamente activas, el modafinilo no se une a los principales receptores involucrados en la regulación del estado de sueño y vigilia, incluyendo aquellos para noradrenalina, serotonina, dopamina, GABA, adenosina, H3, melatonina o benzodiazepinas. El modafinilo tampoco inhibe la actividad de la MAO B o de las fosfodiesterasas II-V.
El modafinilo no constituye un agonista directo o indirecto del receptor dopaminérgico y es inactivo en varios modelos preclínicos empleados para detectar una mejoría en la neurotransmisión dopaminérgica. In vitro, el modafinilo se une al sitio de recaptación de la dopamina y aumenta la dopamina extracelular pero no aumenta la liberación de dopamina. En un modelo preclínico, el despertar inducido por anfetamina, pero no por modafinilo, fue antagonizado por el antagonista de los receptores dopaminérgicos haloperidol.
El modafinilo tampoco parece actuar como un agonista directo o indirecto del receptor adrenérgico alfa 1. Si bien el despertar inducido por modafinilo puede ser atenuado por el prazosín (un antagonista de los receptores adrenérgicos alfa 1), no mostró actividad en ensayos realizados para medir respuesta a agonistas a adrenérgicos. A diferencia de los agentes simpaticomiméticos, el modafinilo no reduce la cataplexia en perros narcolépticos y posee mínimo efecto sobre los parámetros hemodinámicos y cardiovasculares.
En el gato, el modafinilo a dosis inductoras del despertar produce una activación neuronal selectiva y prominente en distintas regiones del cerebro. La relación entre estos hallazgos en gatos y los efectos del modafinilo en humanos permanece desconocida. Ambos enantiómeros ópticos de modafinilo (l- y d-enantiómero) poseen acciones farmacológicas similares en animales. Los 2 metabolitos mayores del modafinilo, el modafinilo ácido y el modafinilo sulfona, no parecen contribuir con las propiedades activantes del modafinilo.

Farmacocinética:
El modafinilo es un compuesto racémico, cuyos enantiómeros tienen diferentes farmacocinéticas (ej., la vida media del isómero L es aproximadamente 3 veces mayor que la del isómero D en humanos). Los enantiómeros no se interconvierten. En estado estacionario la exposición total al isómero L es aproximadamente 3 veces la del isómero D. La concentración mínima de modafinilo circulante después de una dosis única diaria consiste en un 90% del isómero L y 10% del isómero D. La vida media efectiva de eliminación luego de múltiples dosis es de alrededor de 15 horas. Los enantiómeros del modafinilo poseen cinética lineal luego de dosis múltiples de 200 a 600 mg/día en una toma diaria en voluntarios sanos. El estado aparente de equilibrio del modafinilo total y del L-modafinilo se alcanza en 2 a 4 días.
Absorción y distribución
La absorción de los comprimidos de modafinilo es rápida, produciéndose las concentraciones plasmáticas máximas entre las 2 y 4 horas. La biodisponibilidad de los comprimidos de modafinilo es aproximadamente igual a la de una suspensión acuosa. La biodisponibilidad oral absoluta no ha sido determinada debido a la insolubilidad acuosa del modafinilo (menor a 1mg/ml), lo cual impide su administración por vía endovenosa. Los alimentos no poseen efecto sobre la biodisponibilidad del modafinilo, pero su absorción puede verse retrasada en aproximadamente una hora si es tomado junto con las comidas.
El modafinilo tiene buena distribución en los tejidos corporales con un volumen aparente de distribución (~0,9 l/kg) mayor que el volumen total de agua corporal (0,6 l/kg). En plasma humano, in vitro, el modafinilo se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (~60%, principalmente a la albúmina). A concentraciones séricas obtenidas en el estado de equilibrio luego de dosis de 200 mg/día, el modafinilo no modificó la unión a proteínas de la warfarina, diazepam ni propranolol. Aún a mayores concentraciones (1000 mM; mayor a 25 veces la Cmax con 400 mg/día en estado estacionario), el modafinilo no mostró efecto sobre la unión de la warfarina. El modafinilo ácido a concentraciones mayores a 500 mM disminuye la ligadura proteica de la warfarina, pero estas concentraciones son más de 35 veces mayores a aquellas que se alcanzan terapéuticamente.
Metabolismo y eliminación
La principal vía de eliminación es el metabolismo (alrededor del 90%) principalmente hepático, con la subsiguiente eliminación renal de los metabolitos. La alcalinización de la orina no tiene efectos sobre la eliminación del modafinilo. La metabolización del modafinilo se produce mediante desaminación oxidativa, S-oxidación, hidroxilación del anillo aromático y conjugación con ácido glucurónico. Menos del 10% de la dosis administrada se excreta como droga madre. En un estudio clínico en el que se usó modafinilo marcado radioactivamente, el 81% de la dosis radiomarcada se recuperó en los 11 días siguientes a la administración, predominantemente en orina (80% vs 1% en heces). La principal fracción recuperada en orina fue modafinilo ácido, pero se detectaron al menos otros 6 metabolitos en concentraciones menores. Sólo dos metabolitos alcanzaron concentraciones apreciables en plasma (modafinilo ácido y modafinilo sulfona). En ensayos preclínicos, el modafinilo ácido, el modafinilo sulfona, 2-[(difenilmetil)sulfonil]ácido acético y el 4-hidroxi modafinilo resultaron inactivos o no parecieron mediar los efectos despertadores del modafinilo.
En humanos, el modafinilo mostró un posible efecto inductor de su propio metabolismo luego de la administración crónica de dosis iguales o mayores a 400 mg/día. La inducción de las enzimas metabolizadoras hepáticas, principalmente CYP450 3A4, también ha sido observada luego de la incubación de cultivos primarios de hepatocitos humanos con modafinilo.

Posología y Modo de Administración:
La dosis usual de modafinilo es de 200 mg/día, administrada en una toma única por la mañana.
No existe evidencia consistente de que dosis superiores a 200 mg ofrezcan un beneficio adicional. Si en casos seleccionados el médico creyera conveniente emplear una dosis mayor, ésta no debe superar bajo ninguna circunstancia los 400 mg/día.
En pacientes con severo deterioro hepático, deberá reducirse la dosis de modafinilo a la mitad de la dosis habitual.
No existe información suficiente sobre la inocuidad del fármaco en pacientes con severo deterioro renal.
En pacientes ancianos, la eliminación del modafinilo y sus metabolitos puede estar reducida, por lo cual es conveniente emplear dosis menores (100 mg).

Efectos Adversos: 
La seguridad del modafinilo ha sido evaluada en alrededor de 2200 sujetos, de los cuales más de 900 pacientes con narcolepsia o hipersomnia/narcolepsia recibieron al menos una dosis de modafinilo. En general, el fármaco fue bien tolerado. En los ensayos clínicos controlados, la mayoría de las experiencias adversas fueron leves a moderadas.
Los eventos adversos que ocurrieron con una prevalencia igual o mayor al 5% durante el uso de modafinilo y en forma más frecuente con respecto al placebo en ensayos clínicos controlados fueron: cefalea, náuseas, nerviosismo, ansiedad, insomnio e infección.
En ensayos clínicos controlados de fase III realizados en Estados Unidos, el 5% de 369 pacientes que recibieron modafinilo discontinuaron el tratamiento debido a alguna experiencia adversa.
Las causas más frecuentes que motivaron la discontinuación del tratamiento con una frecuencia igual o mayor al 1% y que representaban una tasa mayor en los pacientes que recibieron modafinilo en comparación con los que recibieron placebo fueron: cefalea (1%), náuseas (1%), depresión (1%) y nerviosismo (1%). En ensayos clínicos realizados en otros países, las causas de discontinuación fueron similares a las de los ensayos realizados en Estados Unidos.
En un ensayo clínico efectuado en Canadá, un paciente obeso de 35 años de edad afectado de narcolepsia, con antecedentes de episodios sincopales, experimentó un episodio de asistolia de 9 segundos de duración mientras dormía, después de recibir modafinilo durante 27 días a dosis de 300 mg/día (en tomas divididas).
La siguiente tabla presenta las experiencias adversas que se presentaron en pacientes narcolépticos a una tasa del 1% o más y que fueron más frecuentes en los pacientes tratados con modafinilo en comparación con los que recibieron placebo en ensayos clínicos controlados:
Incidencia de experiencias adversas en ensayos clínicos controlados con placebo de 9 semanas de duración con modafinilo a dosis de 200 y 400 mg diarios.

El médico debe considerar que los datos provistos no deben ser utilizados
para predecir la frecuencia de experiencias adversas con el producto en el
curso de su práctica médica habitual, ya que las características de los
pacientes a ser tratados y otros factores (ej. tratamientos concomitantes)
pueden variar respecto a lo ocurrido durante la realización de los ensayos
clínicos.
Estas frecuencias, no obstante, proveen una base a los médicos para estimar
la relativa contribución de la droga y de factores no relacionados con la
droga en la incidencia de eventos adversos en la población estudiada.
Eventos adversos dosis-dependientes: en ensayos clínicos de fase III, la
cefalea fue la única experiencia adversa más frecuente (diferencia igual o
mayor al 5%) en el grupo que recibió modafinilo a dosis de 400 mg/día en
comparación con el grupo tratado con 200 mg/día y el grupo que recibió
placebo.
Cambios en los signos vitales: no se presentaron efectos consistentes o
patrones de cambio en los signos vitales, en pacientes tratados con
modafinilo incluidos en ensayos clínicos de fase III.
Variaciones de peso: no se registraron diferencias clínicamente
significativas en el peso de los pacientes tratados con modafinilo en
comparación con los pacientes que recibieron placebo.
Alteraciones en las pruebas de laboratorio: en ensayos clínicos se observó
un incremento de la gammaglutamiltranspeptidasa con el tratamiento con
modafinilo, lo cual no sucedió con la administración de placebo. No
obstante, pocos sujetos (1%) tuvieron elevaciones de esta enzima por fuera
del rango normal. En ensayos de fase III de 9 semanas de duración se observó
un aumento de la gammaglutamiltranspeptidasa, pero que no fue clínicamente
significativo, con una tendencia a incrementarse en el tiempo en la
población tratada. No hubo modificaciones aparentes en los valores de
fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa,
proteínas totales, albúmina o bilirrubina total. Si bien se observó un
incremento de los eosinófilos que superó el rango normal luego de la
administración de modafinilo en comparación con placebo en ensayos de fase I
y II, esta diferencia no parece ser clínicamente significativa.
Modificaciones electrocardiográficas: en ensayos clínicos de fase II-III no
se observaron anormalidades electrocardiográficas emergentes del tratamiento
con modafinilo
Potencial de abuso y dependencia
En humanos, el modafinilo produce efectos psicoactivos y puede desencadenar
otras reacciones típicamente asociadas al uso de estimulantes del SNC, tales
como alteraciones del humor, la percepción, el pensamiento y sensaciones de
tipo euforizante. En estudios in vitro, se observó que el modafinilo se liga
al sitio de recaptación de la dopamina y causa un incremento en la dopamina
extracelular pero no incrementa la liberación de dopamina. El modafinilo
tiene propiedades reforzadoras, como fue evidenciado en pruebas de
auto-administración de sustancias estimulantes en monos. En algunos estudios
el modafinilo presentó también propiedades discriminativas parciales de tipo
estimulante. Los médicos deberán controlar a sus pacientes, en especial a
aquellos con antecedentes de uso y/o abuso de drogas y/o psicoestimulantes (ej.metilfenidato,
anfetaminas y cocaína). Los pacientes deberían ser observados para detectar
signos de mal uso o abuso (ej. incremento de dosis o conductas de búsqueda
de droga)
El potencial de abuso del modafinilo (200, 400 y 800 mg) fue evaluado en
comparación con el metilfenidato (45 y 90 mg) en un estudio realizado con
individuos con experiencia en drogas de abuso. Los resultados de este ensayo
clínico, demostraron que el modafinilo produce efectos psicoactivos y
euforizantes de los que caracterizan a los estimulantes del sistema nervioso
central (ej. metilfenidato).
Retiro de la medicación
Los potenciales efectos de abstinencia al modafinilo fueron monitoreados,
durante 9 semanas, en un ensayo clínico controlado de fase III. No se
observaron síntomas específicos de abstinencia durante 14 días de
observación, aunque la somnolencia retornó en los pacientes narcolépticos.

Precauciones y Advertencias:
Generales
Si bien no hay evidencia de que el modafinilo provoque deterioro funcional, cualquier droga que afecte al SNC puede alterar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras. Se debe advertir a los pacientes que tengan precaución al manejar automóviles u otras máquinas potencialmente peligrosas hasta que estén razonablemente seguros de que el tratamiento con modafinilo no afecta su capacidad para desarrollar tales actividades.
Aparato cardiovascular
En estudios clínicos con modafinilo se observaron síntomas y signos como dolor torácico, palpitaciones, disnea y alteraciones isquémicas transitorias de la onda T en el ECG en tres pacientes en asociación con prolapso de válvula mitral o hipertrofia ventricular izquierda. Se recomienda que no se utilice modafinilo en pacientes con antecedentes de hipertrofia ventricular izquierda o alteraciones isquémicas del ECG, dolor torácico, arritmias u otras manifestaciones clínicamente significativas de prolapso de válvula mitral en asociación con el uso de estimulantes del SNC.
El modafinilo no ha sido evaluado ni usado en ninguna proporción apreciable de pacientes con antecedentes de infarto agudo de miocardio reciente o angina inestable, por lo que estos pacientes deben ser tratados con precaución.
El modafinilo no ha sido evaluado sistemáticamente en pacientes con hipertensión. Puede ser apropiado el control periódico de los pacientes hipertensos.
Sistema Nervioso Central
Se deberá tener precaución cuando se administre modafinilo a pacientes con antecedentes de trastornos psicóticos. Se registró un caso de ideas paranoides, ilusiones y alucinaciones auditivas en un varón voluntario sano, en asociación con una ingesta de dosis múltiples de 600 mg y deprivación de sueño (véase SOBREDOSIFICACIÓN). No hubo evidencia de psicosis 36 horas después de la suspensión de la droga.
Medicaciones concomitantes
Los pacientes deberían ser advertidos para que informen a sus médicos si están tomando o planean ingerir cualquier droga bajo prescripción o de venta libre, debido a las potenciales interacciones entre el modafinilo y otras drogas (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).
Alcohol
Se debería advertir a los pacientes que el uso concomitante de alcohol y modafinilo no ha sido estudiado, y que es prudente evitar la ingesta de bebidas alcohólicas mientras estén recibiendo este medicamento.
Reacciones alérgicas
Los pacientes deberían ser advertidos para que notifiquen a sus médicos si desarrollan rash, ronchas o reacciones alérgicas relacionadas.
Embarazo: Categoría C.
Se observó embriotoxicidad en ratas que recibieron modafinilo oral durante el período de organogénesis. A dosis de 200 mg/kg/día (10 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos) se observó un aumento en las reabsorciones, hidronefrosis y alteraciones esqueléticas. El nivel sin efecto observable fue de 100 mg/kg/día en este estudio (5 veces la dosis máxima recomendada diaria en humanos en base a mg/m2). En conejos que recibieron modafinilo oral durante la organogénesis a dosis de 100 mg/kg/día (10 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos) no se observó embriotoxicidad. De todos modos, ninguno de estos estudios utilizó la dosis óptima para la evaluación de embriotoxicidad. Si bien la dosis umbral para embriotoxicidad ha sido identificada, el espectro completo de potenciales efectos adversos para el feto no ha sido caracterizado. Cuando se expusieron ratas a dosis de hasta 200 mg/kg/día durante la gestación y lactancia, no se presentó una toxicidad sobre el desarrollo de las crías a nivel postnatal. Dado que no se han realizado ensayos clínicos adecuadamente controlados con modafinilo en mujeres embarazadas, se contraindica el empleo del producto durante la gestación.
Parto y trabajo de parto
El efecto del modafinilo sobre el trabajo de parto no ha sido sistemáticamente investigado. Se registraron siete nacimientos normales en pacientes que habían recibido modafinilo durante el embarazo. En un caso, el recién nacido fue sano pero el parto ocurrió 3 semanas antes de la fecha estimada por ecografía. En otro caso, una mujer con antecedentes de abortos espontáneos sufrió un aborto espontáneo mientras estaba medicada con modafinilo.
Lactancia
No se posee información suficiente sobre si el modafinilo y/o sus metabolitos se excretan en leche materna. Debido a que muchos fármacos sufren excreción en leche materna, se aconseja no emplear el producto durante la lactancia o bien, si su uso fuera estrictamente necesario, suspender la misma.
Pacientes con severo deterioro renal
En pacientes con severo deterioro renal (clearance de creatinina = 16,6 ml/min), la administración de una dosis única de 200 mg de modafinilo no aumentó la exposición a la droga, pero resultó en una concentración mucho mayor de uno de sus metabolitos inactivos, el modafinilo ácido. Hay poca información disponible sobre la seguridad de tales niveles del metabolito.
Pacientes con severo deterioro hepático
En pacientes con severo deterioro hepático (con o sin cirrosis), la dosis de modafinilo debe ser reducida, dado que su depuración se encontró descendida en comparación con sujetos normales.
Pacientes ancianos
Dado que los pacientes ancianos pueden tener una función renal y/o hepática disminuida, se debería considerar una reducción de la dosis de modafinilo. La seguridad y eficacia en individuos mayores de 65 años no ha sido establecida. No obstante, el empleo de modafinilo en un número limitado de pacientes (15) mayores de 65 años, durante los ensayos clínicos, no estuvo asociado con una incidencia mayor de experiencias adversas.
Pacientes pediátricos
No ha sido establecida la seguridad y eficacia de la droga en pacientes menores de 18 años.
Carcinogénesis
Los estudios a largo plazo llevados a cabo en ratones (78 semanas) y en ratas (104 semanas) a dosis de 6; 30 y 60 mg/kg/día no dieron evidencia de inducción de tumores. Las dosis más altas estudiadas representan 1,5 veces (ratón) y 3 veces (ratas), la máxima dosis recomendada en humanos (200 mg, sobre una base de mg/m2). No obstante, el potencial carcinogénico del modafinilo no ha sido completamente evaluado, dado que en el estudio en ratones se empleó una dosis alta que no fue representativa de la dosis máxima tolerada.
Mutagénesis
El modafinilo ha demostrado no ejercer efectos mutagénicos o clastogénicos potenciales en ensayos tales como el test de Ames, el test in vitro de linfoma de ratón/locus TK, el test de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, el test de micronúcleos en médula ósea de ratón, el test de síntesis de ADN no programado en hepatocitos de rata y el test de transformación celular en células embrionarias de ratón Balb/3T3.
Deterioro de la fertilidad
En estudios llevados a cabo en ratas de ambos sexos a las que se administró por vía oral antes y durante el apareamiento y la gestación modafinilo en dosis de hasta 100 mg/kg/día (4,8 veces la dosis máxima diaria recomendada en humanos, en base a mg/m2), no se observaron efectos sobre la fertilidad. No obstante, en este estudio no se emplearon dosis suficientemente altas o bien un tamaño de muestra grande como para valorar adecuadamente efectos sobre la fertilidad.

Interacciones medicamentosas:  
Drogas que actúan a nivel del SNC:
Metilfenidato: en un estudio de dosis única en voluntarios sanos, la coadministración de modafinilo (200 mg) con metilfenidato (40 mg) no produjo alteraciones significativas en la farmacocinética de ninguna de las drogas. De todos modos, la absorción del modafinilo puede verse retrasada aproximadamente una hora cuando se administra en forma conjunta con metilfenidato.
Clomipramina: la administración en forma conjunta de una dosis única de clomipramina (50 mg) durante el primero de 3 días de tratamiento con modafinilo (200 mg/día) en voluntarios sanos, no afectó la farmacocinética de ninguna de las drogas. De todos modos, se comunicó un caso de niveles aumentados de clomipramina y su metabolito activo desmetilclomipramina en un paciente con narcolepsia durante el tratamiento con modafinilo (véase Interacciones potenciales con drogas que inhiben, inducen o son metabolizadas por el sistema del citocromo P450 u otras enzimas hepáticas).
Triazolam: en un estudio farmacodinámico de dosis única en voluntarios sanos con modafinilo (50, 100 ó 200 mg) y triazolam (0,25 mg), no se detectaron alteraciones clínicas importantes en el perfil de seguridad de ninguna de las drogas.
Inhibidores de monoaminooxidasa (IMAO): no se han realizado estudios de interacción con IMAO. Por lo tanto, deberá tenerse precaución al emplear IMAO en forma concomitante con modafinilo.
Interacciones potenciales con drogas que inhiben, inducen o son metabolizadas por el sistema del citocromo P450 u otras enzimas hepáticas: en un estudio controlado en pacientes con narcolepsia, la administración crónica de modafinilo a dosis de 400 mg/día en una toma diaria resultó en un descenso de alrededor del 20% en las concentraciones plasmáticas mínimas en la semana 9 en relación a aquellas obtenidas durante la semana 3, lo que sugiere que la administración crónica de modafinilo puede causar inducción de su propio metabolismo. Además, la coadministración de potentes inductores del CYP3A4 (por ejemplo carbamazepina, fenobarbital, rifampicina) o inhibidores del mismo (ketoconazol, itraconazol) puede afectar los niveles de modafinilo debido a la participación de la enzima en la metabolización del compuesto.
En estudios in vitro con cultivos primarios de hepatocitos humanos, modafinilo produjo una leve inducción dosis dependiente de los CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. Si bien la inducción resultante en ensayos in vitro no predice necesariamente la respuesta in vivo, se debe tener precaución cuando se administre modafinilo con drogas que son metabolizadas por estas enzimas, ya que se podría producir una disminución de los niveles plasmáticos de dichas drogas. Otros resultados también indican el potencial de inducción del CYP3A4 por el modafinilo, por lo tanto pueden aumentar los niveles de ciclosporina, anticonceptivos esteroides y en menor grado teofilina cuando se administran en forma conjunta con modafinilo.
Se ha informado de un caso de interacción entre modafinilo y ciclosporina en una mujer de 41 años sometida a transplante. Al cabo de un mes de administración de 200 mg/día de modafinilo, los niveles sanguíneos de ciclosporina descendieron un 50%. La interacción se consideró debida a un aumento del metabolismo de la ciclosporina, dado que no se había observado ningún cambio de otro factor que afecte la biodisponibilidad de la droga.
La exposición in vitro de hepatocitos humanos a modafinilo produjo una aparente supresión relacionada con la concentración de la actividad del CYP2C9. La importancia clínica de este hallazgo pemanece incierta, pero es conveniente controlar estrictamente a los pacientes medicados con warfarina y fenitoína, ambas sustratos del CYP2C9, durante los primeros meses de tratamiento y ante un cambio de dosis.
Los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos mostraron que el modafinilo tiene una capacidad escasa o nula de inhibir las principales enzimas CYP, excepto el CYP2C19, el cual es reversiblemente inhibido a concentraciones farmacológicamente relevantes de modafinilo.
Los fármacos que son extensamente eliminados por el citocromo CYP2C19, tales como el diazepam, propranolol, fenitoína o S-mefenitoína, pueden ver prolongada su eliminación cuando se administran en forma conjunta con modafinilo y por lo tanto puede ser necesario realizar un ajuste de dosis. Además el CYP2C19 provee una vía alternativa de metabolización de antidepresivos tricíclicos, por ejemplo clomipramina y desipramina, los cuales son principalmente metabolizados por el CYP2D6. En aquellos pacientes tratados con tricíclicos y que tienen déficit del CYP2D6 (por ejemplo los metabolizadores pobres de debrisoquina; 7 a 10% de la población caucásica), el metabolismo vía el CYP2C19 puede estar sustancialmente incrementado. Por lo tanto, el modafinilo puede causar un aumento de los niveles de tricíclicos en este subgrupo de pacientes. Los médicos deben estar alertas acerca de que puede ser necesaria una reducción de la dosis de antidepresivos tricíclicos en tales pacientes.
Pacientes que toman anticonceptivos: la eficacia de los anticonceptivos esteroides puede verse reducida durante el tratamiento con modafinilo y hasta un mes después de finalizado el mismo. Por lo tanto, se aconseja indicar a las pacientes algún método anticonceptivo alternativo en tales circunstancias (ver: Interacciones potenciales con drogas que inhiben, inducen o son metabolizadas por el sistema del citocromo P450 u otras enzimas hepáticas).

Contraindicaciones:
Hipersensibilidad a la droga o a cualquiera de sus componentes.

Sobredosificación:
Se comunicaron un total de 151 ingestas de 1000 mg o más (5 veces la máxima dosis diaria recomendada de 200 mg), en 32 individuos. En 2 casos de sobredosis con 4500 mg y de 4000 mg, los efectos adversos observados fueron limitados y no generaron compromiso de vida, recuperándose los pacientes al día siguiente. Los efectos adversos incluyeron excitación o agitación, insomnio, y un leve a moderado aumento de los parámetros hemodinámicos. En ninguno de los casos o en otras instancias de dosis superiores a 1000 mg/día, incluyendo una experiencia con dosis de hasta 1200 mg/día durante 21 días consecutivos, se presentó algún efecto adverso inesperado o algún tipo de toxicidad específica de órgano. Otros efectos adversos observados a altas dosis en ensayos clínicos incluyeron: ansiedad, irritabilidad, agresividad, confusión, nerviosismo, temblor, palpitaciones, trastornos del sueño, náuseas, diarrea y disminución del tiempo de protrombina. En un caso de múltiples ingestas diarias de 600 mg de modafinilo se observaron ideas delirantes paranoides y alucinaciones auditivas, con reversión del cuadro 36 horas después de la discontinuación de la droga.
No se conoce ningún antídoto específico para casos de sobredosis de modafinilo. Por lo tanto, tales casos deberán manejarse con medidas primarias de soporte y deberá efectuarse un monitoreo cardiovascular. El empleo de vómito inducido o lavado gástrico debe contemplarse, siempre que no existan circunstancias que los contraindiquen. No existe información que sugiera la utilidad de la diálisis o de la acidificación o alcalinización de la orina para aumentar la eliminación del modafinilo.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, con
currir al hospital más cercano.


 


 

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